[发明专利]用于降低眼内压的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年12月22日提交的美国临时申请第61/288,936号，以及2010年7月6日提交的美国临时申请第61/361,749号的优先权，所述临时申请的全文以引用的方式并入本文。

领域

本文所公开的实施方案提供了降低眼内压的组合物和方法。本文所公开的组合物和方法包括比马前列素(bimatoprost)、溴莫尼定(brimonidine)和噻吗洛尔(timolol)和其组合，并且特别适合于需要极大剂量的医药治疗来降低眼内压和治疗青光眼的患者。

背景

眼睛的许多障碍或病症都导致眼内压(IOP)的升高。例如，手术后或激光小梁切除术后的眼压过高的发作事件和青光眼都可以导致IOP的升高。

根据青光眼的病因学，已将它分为原发性青光眼或继发性青光眼。原发性青光眼，也称为先天性青光眼，可以在没有其它眼部病状的情况下发生。原发性青光眼的根本原因尚不清楚。然而，已知的是，在原发性青光眼中观察到的IOP的升高是由眼睛的房水外流受阻引起。在慢性开角型原发性青光眼中，前房及其解剖结构似乎正常，但房水的排出受到阻碍。在急性或慢性闭角型原发性青光眼中，前房变浅，滤角变窄，并且虹膜可能会在施累姆氏管(canal of Schlemm)的入口处阻塞小梁网。瞳孔的扩大也可能逆着滤角的方向推进虹膜根部，从而造成瞳孔阻滞，导致急性发作。另外，前房角狭窄的眼睛易经历不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。

继发性青光眼是由另一种预先存在的眼部疾病引起，所述眼部疾病例如而不限于葡萄膜炎、眼内肿瘤、增大性白内障(enlarged cataract)、中央视网膜静脉阻塞、眼外伤、手术程序和眼内出血。因此，房水由后房外流向前房并随后流入施累姆氏管的过程中受到的任何干扰都会导致继发性青光眼。

就所有类型的青光眼而论，这种眼部病症在所有40岁以上的人群中的发病率约为2%。很遗憾，青光眼在发展到视力迅速丧失之前，可能多年都无症状。

在不建议手术的情况下，局部β-肾上腺素能受体(β-adrenoreceptor)拮抗剂传统上是治疗青光眼的首选药物。也报道了某些类花生酸及其衍生物具有降眼压活性，并已被推荐用于青光眼治理。类花生酸及其衍生物包括许多生物学上重要的化合物例如前列腺素及其衍生物。虽然前列腺素在较早期视为强效的增眼压药，但积累的证据表明一些前列腺素是高度有效的降眼压药剂，非常适合于青光眼的长期医学治理。

前列腺素可以描述为前列腺烷酸的衍生物，所述前列腺烷酸具有结构式：

特别有用的降压前列腺素包括PGF_2α、PGF_1α、PGE_2α，和某些脂溶性酯如C₁至C₅烷基酯，例如，此类化合物的1-异丙酯。许多需要降低眼内压的患者采用如的固定组合疗法。然而，对于一些患者来说，组合疗法并不足以降低眼内压，因而需要三重组疗法。在采用2种IOP降低剂但未能得到很好控制的患有慢性开角型青光眼或眼高压的患者中，预计所述组合效果将潜在地引起IOP的额外降低。

概述

本文所公开的实施方案涉及用于患有眼内压(IOP)升高的患者的利用IOP降低剂的组合的加强医药疗法。特别地，本文所公开的实施方案含有供患有IOP升高的患者使用的IOP降低剂的三重组合，其在保持安全性和耐受性的同时提供了优良的效力。在某些实施方案中，所述患者或受试者是人。

比马前列素是强效的降眼压剂（Cantor,2001;Sherwood等，2001）。它是结构上与前列腺素F2α(PGF2α)相关的合成前列腺酰胺，其选择性地模拟称为前列腺酰胺的生物合成物质的作用。

比马前列素通过增加通过小梁网的房水外流和增强葡萄膜巩膜外流来降低人的IOP（Brubaker等，2001）。酒石酸溴莫尼定是α-2肾上腺素能受体激动剂，其对α-2肾上腺素能受体的选择性比对α-1肾上腺素能受体的选择性高出1000倍以上（Munk等，1994）。据认为，酒石酸溴莫尼定通过增强葡萄膜巩膜外流和减少房水形成来降低IOP（Report BIO-94-012;Serle等，1991）。噻吗洛尔是β-1和β-2非选择性肾上腺素能受体阻断剂。噻吗洛尔通过减少房水形成来降低IOP（Coakes和Brubaker,1978;Yablonski等，1978）。