[发明专利]胃肠道病症的治疗

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗上胃肠道病症的肽、组合物和方法。

优先权要求

本申请案要求2009年11月9日提交的美国申请第61/259,264号的优先权。前面提到的申请的全部内容以引用的方式并入本文。

序列表

本申请案通过引用的方式将名称为“IW077US_ST25.txt”(6.64千字节)的序列表并入在内，该序列表文件创建于2010年11月3日且随本文以电子档形式提交。

背景

功能性消化不良(FD)和胃轻瘫(GP)是共同地以包括胃气涨、上腹部(epigastric/upper abdominal)疼痛及/或烧心、恶心、呕吐和早期饱胀(early satiation)的症状为特征的上胃肠道(GI)病症。对于FD和GP患者的治疗选择是非常有限的，原因在于现有的治疗缺乏效力并具有较差的安全特征。消化不良被定义为存在被认为起源于胃十二指肠区域的一种或多种消化不良症状(上腹部疼痛、烧心、令人讨厌的食后发胀和早期饱胀)，但缺乏可能解释这些症状的任何器官的、全身的或代谢的疾病(参见Drossman，D.A.编著，Rome III：The Functional Gastrointestinal Disorders(功能性胃肠道病症)，第3版，McLean，VA：Degnon Associates，Inc.，2006)。FD指在包括上内视镜检查的标准的医学检查之后无结构性解释的消化不良。可能涉及FD的病理生理学机制尤其包括：胃排空延迟、胃容纳障碍、对胃胀高敏、十二指肠对脂质或酸的敏感性改变和十二指肠空肠运动异常。也在一些FD和GP患者中观察到十二指肠延长的酸接触，且这一接触可能减慢胃排空并引起FD或GP样症状。消化不良是常见的综合征，其占胃肠病学家所见病例的约30％，FD代表全部的这些消化不良病例的约60％。

GP指在不存在机械性阻塞时以延迟的胃排空为特征的胃运动异常。GP可能是特发性的或可能是由多种病况和某些药物引起，所述病况包括I型或II型糖尿病、病毒感染、硬皮病、神经系统病症如帕金森氏症、代谢病症如甲状腺功能减退、术后肠梗阻，所述药物包括麻醉镇痛药物、三环抗抑郁剂和钙通道阻断剂。对于癌症的治疗，包括化学治疗药和对胸部及腹部的放射，也会引起暂时的或永久的胃轻瘫。最常见的症状是恶心、呕吐、胃气胀、上腹部疼痛、体重减轻和早期饱胀。胃轻瘫是会导致频繁住院、生活质量降低和残疾增加以及在严重情况下死亡率增加的慢性病况。症状严重的GP常见于患有糖尿病的个体，仅在美国就影响患者总人口1百万的糖尿病患者的5-10％。

FD和GP以及其它上胃肠道病症的常规治疗选择对于许多患者具有有限的效力。因此，对于治疗FD、GP和其它胃肠道病症的新的化合物和方法仍然存在需要。

概述

本发明的特征在于用于治疗上胃肠道病症和病况(例如，消化不良、GP、术后胃肠梗阻(post-operative gastric ileus)、功能性食管病症、功能性胃十二指肠病症、胃食管反流疾病(GERD)或十二指肠溃疡或胃溃疡)以及本文描述的其它病况和病症的肽、组合物和相关的方法。组合物的特征是在上GI活化鸟苷酸环化酶C(GC-C)但在下GI对GC-C的活化作用相对较弱或完全无作用的肽。不受限于任何具体的理论，本发明的肽是有用的，因为它们可以在足以减少上GI症状的剂量水平和给药频率下减轻上GI病症的症状(总体上或部分上是通过增加上GI运动及/或减少上腹部疼痛/不适和胃气胀)，而不会在下GI道中造成显著影响(例如，肠排便习惯的剂量限制改变，包括腹泻)。本发明的肽还对减轻胃肠疼痛和不适有用。

本发明的一方面提供肽或其药学上可接受的盐，其中肽包含氨基酸序列：

Xaa₁ Xaa₂ Xaa₃ Xaa₄ Cys₅ Xaa₆ Xaa₇ Xaa₈ Cys₉ Asn₁₀ Pro₁₁ Ala₁₂Cys₁₃ Xaa₁₄ Gly₁₅ Xaa₁₆ Xaa₁₇，或其药学上可接受的盐；其中