[发明专利]用于抑制细胞粘附至RGD结合位点或引导诊断剂或治疗剂至RGD结合位点的组合物和方法

说明书

本发明公开了包括R‑G‑磺基丙氨酸(即R‑G‑NH‑CH(CH₂‑SO₃H)COOH或Arg‑Gly‑NH‑CH(CH₂‑SO₃H)COOH)和其衍生物(包括药学上可接受的盐、水合物、立体异构体、多聚体、环状形式、线性形式、药物缀合物、前药及其衍生物)的化合物。还公开了制备和使用这种化合物的方法，包括在人或动物受试者中抑制细胞粘附到RGD结合位点上或将其它诊断剂或治疗剂递送到RGD结合位点的方法。

相关申请

根据35 U.S.C. 119(e)，本申请要求2009年11月10日提交的题名为Compositions And Methods For Inhibiting Cellular Adhesion To RGD Binding Sites (用于抑制细胞粘附至RGD结合位点的组合物和方法)的美国临时专利申请顺序号61/259,748的优先权，其完整公开内容通过引用明确结合到本文中。

发明领域

本发明总的来说涉及化学和医学领域，更具体地讲涉及可用于抑制细胞粘附至Arg-Gly-Asp (“RGD”三肽)结合位点的组合物和方法以及以下病症的相关治疗：例如炎症、伤口愈合、防止瘢痕形成、血栓形成、癌症转移和肿瘤、增殖性或非增殖性糖尿病视网膜病、玻璃体液液化、诱导玻璃体视网膜后部脱离(PVD)、玻璃体视网膜疾病的发病机制，例如飘浮物、特发性黄斑裂孔、玻璃体黄斑牵引、年龄相关性黄斑变性、湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、玻璃体视网膜手术、静脉闭塞、角膜新生血管形成、缺血性视神经、虹膜发红(rubiosis iridis)和青光眼手术中防止瘢痕形成。

发明背景

RGD三肽序列存在于许多蛋白质中，其中其在细胞粘附中发挥作用。其中存在RGD三肽序列的蛋白质的实例包括胶原、纤连蛋白、玻连蛋白、冯维勒布兰德因子(VWF)、某些解联蛋白和某些网柄菌凝素。

整联蛋白是异二聚体细胞表面受体，其通过与具有暴露的RGD序列的配体结合而介导细胞与胞外基质(ECM)间的粘附。认为正常的整联蛋白-RGD结合在参与细胞生长、迁移和存活的基因表达中起作用。这种细胞生长、迁移和存活的错误调节可导致许多疾病状态，包括血栓形成、炎症和癌症。因此，作为细胞粘附蛋白潜在模拟物研究了RGD肽，并针对其与整联蛋白结合的能力、针对治疗目的(例如抑制细胞凋亡、血管生成、肿瘤发生)、针对以其多聚体形式作为内部放射治疗药以及癌症成像剂的用途及其携带抗癌药物的能力进行了研究。

在眼中，整联蛋白影响包括眼发育、细胞迁移、愈合在内的许多过程和一些病理过程。整联蛋白还可在眼组织中介导炎症和血栓形成。另据报道，在动物模型中，玻璃体内注射RGD肽引起玻璃体视网膜后部脱离，因此，可用于治疗某些视网膜病症和/或在玻璃体切除术中促进玻璃体的摘除。[参见Olivera，L.B.等，RGD Peptide-Assisted Vitrectomy to Facilitate Induction of a Posterior Vitreous Detachment: a New Principle in Pharmacological Vitreolysis (有利于诱导玻璃体后部脱离的RGD肽辅助的玻璃体切除术：药理学玻璃体溶解的新原理)；Current Eye Research (8):333-40 (2002年12月25日)]。

发明概述