[发明专利]用于治疗或预防A型流感病毒感染的PAR1拮抗剂

说明书

技术领域

本发明提供了用于治疗或预防A型流感病毒感染的方法和组合物(如药物组合物)。

背景技术

传染性病毒感染导致全世界大量的因人类疾病而造成的生命死亡和费用花销，该疾病涉及从普通感冒到危及生命的流感、西尼罗河病以及HIV感染的人类疾病。及时的检测、诊断和治疗对于限制疾病在传染性、流行性和动物流行性方面的传播很关键。特别地，迅速抑制病毒组装和繁殖的预防和治疗试剂在治疗方案中尤其有用。

A型流感病毒(IAV)导致急性呼吸道感染，这是高度感染性的，以很高的发病率和致死率折磨着人类和动物。因此，在临床领域需要新型且改进的抗病毒药物试剂。本发明满足这些需要。

宿主天然免疫系统的激活目标在于控制IAV感染的传播和有害效应。然而，感染位置的细胞因子释放和中性粒细胞的强烈招募的失调导致的过度的炎症响应也可能介导严重的肺炎和IAV增强的疾病发生。因此，在IAV感染期间的细胞因子失调经常与IAV的致死性后果相关。

呼吸道中的病毒复制位点代表着复杂的微环境，其中细胞外蛋白酶大量存在。这些蛋白酶中的一些(胰蛋白酶和类胰蛋白酶)在病毒复制(Riteau B等人，2006；LeBouder F等人，2008)和天然免疫响应中都有作用，因为它们是通过被称为蛋白酶激活受体(PAR)的炎症过程的重要介导物(Steinhoff M等人，2005；Vergnolle N等人，2008)。

至今已经克隆了被不同蛋白酶激活的四种PAR(PAR1-4)。在受体被蛋白酶切割后，新释放的氨基末端序列结合并内部激活受体。

PAR1在肺部IAV感染中的作用还从未报道。然而，在IAV感染的小鼠的呼吸道已经观察到升高的PAR1的PAR水平(Lan RS等人，2004)，显示了该受体在病毒性疾病的疾病发生中的作用。PAR1在体内或体外激活/失活的特定作用还从未被强调过。

发明简述

本发明涉及用于治疗或预防A型流感病毒感染的PAR1拮抗剂。

附图简要说明

图1A：PAR1激动剂在表皮细胞中增加了病毒复制。以IAV A/PR/8/34感染A549并用PAR1激动剂肽处理或不处理。在感染后指定时间后，用噬斑测试测定培养上清中的感染性病毒效价。

图1B、C和D：PAR1激动剂调节了表皮细胞中释放的细胞因子。以IAV A/PR/8/34感染A549并用PAR1激动剂肽处理或不处理。在感染后指定时间后，用经典ELISA测定指定细胞因子的释放。

图2A和B：PAR1激动剂肽在小鼠中以特异性依赖的方式增加了IAV诱导的死亡。A-以PAR1激动剂TFLLR-NH2处理或未处理的感染的小鼠的存活率。B-以PAR1激动剂TFLLR-NH2处理或未处理的未感染的小鼠的存活率和重量(初始重量的％)：PAR1激动剂肽在未感染小鼠中无副作用。

图2C：PAR1激动剂在体内增加了病毒复制。以IAV A/PR/8/34(50pfu或500pfu/小鼠)感染小鼠并用PAR1激动剂肽处理或不处理。通过经典的噬斑试验在感染后的指定时间分析肺部IAV病毒效价。

图3A和B：PAR1拮抗剂SCH79797以剂量响应依赖性方式(A)和在不同pfu/小鼠感染后(B)保护小鼠免于IAV诱导的死亡。

图3C：PAR1拮抗剂SCH79797在体内抑制了病毒复制。以IAV A/PR/8/34(50pfu或500pfu/小鼠)感染小鼠并用PAR1拮抗剂SCH79797处理或不处理。然后通过经典的噬斑试验在感染后的指定时间分析肺部IAV病毒效价。

发明详述

本发明提供了用于治疗或预防A型流感病毒感染的方法和组合物(如药物组合物)。

事实上发明人研究了PAR1在体内和体外流感疾病发生中的作用。在体外，表皮细胞上PAR1的刺激增加了A型流感病毒(IAV)的复制。在体内，用特异性激动剂刺激PAR1是有害的，会导致IAV诱导的肺损伤和死亡。这种效应和细胞因子释放的调整相关。更重要的是，用PAR1的拮抗剂阻断PAR1保护小鼠免于IAV诱导的死亡。发现这些结果是重要的。

相应地，本发明的第一个方面涉及用于治疗或预防A型流感病毒感染的PAR1拮抗剂。