[发明专利]在治疗运动神经元疾病中的IFNγ抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及运动神经元疾病的治疗，尤其是肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis ALS)的治疗。

发明背景

ALS是不能治愈的在成年人中发病的神经变性疾病，其主要影响脑和脊髓中的上运动神经元和下运动神经元。超氧化物歧化酶-1(Sod1)基因中的显性突变是遗传的ALS的最主要诱因：ALS案例的约10%具有该疾病的家族史，这其中20%是由于超氧化物歧化酶-1(SOD1)基因中的显性遗传性突变所导致的。积累的证据显示在神经胶质细胞中由突变的SOD1介导损伤通过释放对于运动神经元有选择性毒性的因子而引发ALS发病，但是对于运动神经元的特异性消除的理论基础的了解还非常有限，因此妨碍了有效的治疗方法的发展。

小鼠表达人SOD1突变发展为具有人疾病特征的运动神经元综合征(motor syndrome)(Bruijn等人，2004,Als.Annu.Rev.Neurosci.,27,723-749)。通过突变的SOD1介导的细胞自主性和非细胞自主性过程均对运动神经元退化有贡献(Boillee等人，2006,Neuron,52,39-59)：已经有文献报道在运动神经元中的突变的SOD1的毒作用对于疾病的发病和疾病进展的早期阶段是至关重要的(Boillee等人，2006，Science,312,1389-1392)，然而，涉及损害星形胶质细胞和小胶质细胞的非细胞自主性成分是疾病进展的决定子(Yamanaka等人，2008,Nat.Neurosci.,11,251-253)。

LIGHT(TNFSF14)是与淋巴毒素β受体(LT-βR)、疱疹病毒侵入介体(HVEM)和诱捕受体3(DcR3)相关的TNFR超家族的II型跨膜蛋白。LIGHT由未成熟树突细胞、激活的淋巴细胞、单核细胞、以及自然杀伤细胞表达，对于固有和适应性免疫过程是重要的。通过LT-βR或HVEM的LIGHT信号转导作为T细胞增殖和引发不同的细胞因子分泌、以及粘附分子的表达的共刺激信号。显著的是，LIGHT能够与免疫调节细胞因子干扰素γ(IFNγ)作用从而在肿瘤细胞中引发异常的缓慢的细胞凋亡性死亡(Chen等人，2000，J.Biol.Chem.,275,38794-38801)，这是在ALS中运动神经元退化进展性质的表征。

IFNγ是由T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生的免疫调节细胞因子。在中枢神经系统中，在慢性炎症性疾病(例如多发性硬化)中或损伤之后增加的IFNγ能够激活星形胶质细胞和小胶质细胞。有趣的是，已经证明在SOD1突变体小鼠和偶发患者中均发现IFNγ水平升高(Hensley等人，2003,Neurobiol.Dis.,14,74-80)。

有关运动神经元疾病的治疗途径的主要具有挑战性的问题在于向最广泛的运动神经元成员传递治疗信号。目前，不存在针对ALS的治疗。证实了已开发的通过减少谷氨酸(glutamate)的释放来降低对运动神经元的损伤的治疗延长了ALS患者的存活数月，主要是在那些具有吞咽困难的患者中，并且延长了患者需要通气支持之前的时间。但是没有治疗能够逆转已经对运动神经元造成的损伤。因此，用于有效阻止或减缓运动神经元疾病以及它们的综合征的发展的方法和化合物是非常令人期望的。

发明内容

本发明涉及IFNγ拮抗剂(antagonist)在治疗运动神经元疾病(诸如ALS)中的新用途，涉及新组合物及其用途，以及治疗ALS的相关方法。具体来说，本发明涉及IFNγ拮抗剂，诸如抗体、适体、嵌合蛋白、或病毒载体的新用途，新组合物及其用途，以及治疗运动神经元疾病(诸如ALS)的相关方法。

本发明的第一方面提供IFNγ拮抗剂在用于制造治疗运动神经元疾病或病症的药物中的用途。

本发明的第二方面提供治疗需要治疗的受试者中运动神经元疾病或病症的方法，该方法包括向所述受试者给药包括IFNγ拮抗剂的药物组合物。

本发明的第三方面提供向细胞递送编码IFNγ拮抗剂的核酸序列的方法，所述细胞选自：神经细胞、小胶质细胞和脑膜细胞，该方法包括：

(a)提供包括病毒载体的病毒粒子，所述载体包括至少一种可操作连接至编码IFNγ拮抗剂的核酸序列的表达调控元件；

(b)使病毒粒子与所述细胞接触，由此病毒载体的转导使得在经转导的细胞中表达所述核酸序列以及通过所述细胞表达所述核酸序列。