[发明专利]用于免疫治疗和抗肿瘤治疗的缀合物和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及免疫学领域，更具体地说，涉及能够促进受试者的先天性免疫应答和获得性免疫应答的组合物的领域。所述组合物可用于治疗需要较大免疫系统活性的疾病，如肿瘤和传染性疾病。

背景技术

白介素15（IL15或IL15）是NK、NKT细胞和CD8记忆T淋巴细胞活性的关键细胞因子，它通过由被称作α、β和γ的三个亚基组成的受体发挥作用。亚基β和γ为IL-2受体所共有。IL15受体的α链为IL15所独有，并且是细胞因子释放到胞外基质中[Duitman，E.H.等，Mol CellBiol，2008.28：4851-61]、将IL15“呈递”给亚基IL15Rβ和IL15Rγ所必须的。

由于免疫系统的刺激特性，该白介素依赖于NK细胞（Suzuki，2001，J.Leuokoc.Biol.，69：531-537）和T细胞（Hazama，1999，Br.J.Cancer.，80：1420-1426，Meazza，2000，Int.J.Cancer，87：574-581和Klebanoff，2004，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2004，101：1969-1974）的存在而具备抗肿瘤特性。IL15还参与了抗病毒感染的保护，以及在免疫接种和树突细胞发育中参与基于T细胞应答的扩增和维持。

因此，IL15可能是有用的治疗剂，可用于治疗与免疫系统相关的疾病。然而，对IL15功能的体内研究受到了阻碍，这部分归因于重组IL15缺乏可用性，以及在通过天然基因表达IL15时观察到的低分泌水平。另外，考虑到这些细胞因子在体内以局部且短暂的方式产生，大部分细胞因子具有极低的血浆半衰期。因此，IL15在体内的使用需要使用较大的剂量，并且要频繁施用，导致了各种副作用，这可能导致癌症患者不能忍受这种治疗。

为了克服以上缺陷，已将IL15与其他治疗剂，如抗-CD40、IL-7或IL-6抗体组合用于抗-肿瘤治疗[Chou，P.C.等，2009，Vet Immunol Immunopathol，130：25-34；Lin，C.Y.等，Cancer Lett，2008.272（2）：p.285-95；Zhang，M.等，Proc Natl Acad Sci USA，2009，106：7513-8和Cha，E.等，Breast Cancer Res Treat，2009]。这些组合表现出协同效应，使其能够以较低剂量的IL15获得类似的效果。

提高IL 15活性另一种可能性包括在施用IL 15的同时共同施用包括免疫球蛋白的恒定区和IL 15受体α链的可溶性区域的融合蛋白，这样可以将IL 15活性提高50倍（Rubinstein M.P.等，2006，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，103：9166–71和Stoklasek T.A.等，2006，J.Immunol.；177：6072–80）。

最近，业已证实了由I L15受体α链的氨基末端的1-77位氨基酸形成的多肽（所谓的“Sushi结构域”）是IL15的刺激剂[Mortier，E.等，J BiolChem，2006.281（3）：p.1612-9]。因此，施用包含所述结构域的融合蛋白和IL15表现出的抗癌作用大于施用IL15的抗癌作用，使得B16F10瘤的肺转移减少65%，并且使得植入裸鼠盲肠的HCT-116人类肿瘤的转移瘤数量减少[Bessard，A.等，Mol Cancer Ther，2009.8（9）：p.2736-45]。

另一种改善IL15的效果而又不引起不希望的副作用的替代方案包括对该分子进行修饰，以延长其半衰期。因此，US2006257361描述了包括免疫球蛋白的恒定区和IL15的融合蛋白，施用之后该融合蛋白在血清中的半衰期高于未修饰过的IL15的半衰期。

尽管如此，现有技术中仍然需要IL15的替代剂型，其中，所述蛋白保持其促进免疫应答的活性，而尽可能降低IL15相关的副作用。

发明概述

第一方面，本发明涉及一种组合物，同时或分别包括，

(i)选自以下组的第一组分

(a)包括Apo A多肽或其与所述Apo A多肽具有至少70%同一性的功能等效变体的多肽，和

(b)编码Apo A多肽或其与所述Apo A多肽具有至少70%同一性的功能等效变体的多核苷酸，和

(ii)选自以下组的第二组分