[发明专利]治疗炎症和免疫系统障碍的新治疗方法

说明书

相关专利申请的交叉引用

本申请要求享有2009年11月23日提交的美国临时申请61/263,517的权益，其以引用的方式全文纳入本文。

背景技术

在对损伤、癌症和微生物侵袭等应答时，人和其他动物进行炎性应答以控制病理状态和开始修复过程。在炎症期间，包括T-淋巴细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞的多种免疫细胞被募集至这样的位点，即它们会在此产生细胞因子来促进免疫应答。在这些细胞因子中，肿瘤坏子因子-α(TNF-α)是介导免疫应答的主要促炎蛋白之一。尽管促炎细胞因子的作用是保护性的，但它们的过量产生可能对宿主会有不利作用。实际上，促炎细胞因子的不受控诱导可导致并发症，例如低血压、器官衰竭甚至死亡^1,2。

在感染的急性阶段，例如在脓毒症的情况下，公知TNF-α的不受控产生可对宿主造成有害作用。脓毒症是非冠心病加护病房中的第二常见死亡原因，并且是所有高收入国家中第十大死亡原因³。导致脓毒症的感染的临床结果主要与细菌内毒素（例如，脂多糖[LPS]）对宿主免疫细胞——尤其是单核细胞或巨噬细胞——的过度刺激有关^4,5,6。LPS过度刺激的巨噬细胞还会产生高水平的介导物，例如白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和TNF-α⁷。这些介导物牵涉到脓毒症的发病机理之中，并且被发现是对宿主死亡起作用的因子。

除在急性期反应中起作用外，TNF-α已被证明参与多种慢性疾病——包括肿瘤发生和类风湿性关节炎（RA）——的发展。TNF-α产生的失调已被证明参与肿瘤发生的不同阶段，包括肿瘤生长的起始⁸、细胞增殖⁹和侵入¹⁰。对于肿瘤细胞增殖，TNF-α上调特定的生长因子从而介导恶性生长。所述细胞因子促进有利于肿瘤迁移的血管发生，并因此在肿瘤转移中起到关键作用。例如，胶质母细胞瘤迁移和基质金属蛋白酶（MMP）的诱导在对TNF-α作用的反应中被显著增强¹¹。在胶质母细胞瘤T98G细胞中这种MMP的诱导可通过用干扰素-g处理所述细胞而逆转¹²。

TNF-α的不受控产生与许多急性和慢性神经变性病症有关，所述病症包括中风、脑外伤、脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和帕金森病。研究表明TNF-α在损伤后在脑中快速上调，并且其在炎性过程中发挥关键作用。例如，研究表明脑血管病——包括缺血性中风——与神经细胞中炎症介导的反应有关。同样，已发现TNF-α的表达增强与帕金森病患者的黑质中的神经胶质细胞有关。

除炎症外，TNF-α的毒性作用及其作为局部缺血介质的作用还可涉及许多其他机制。例如，脑和血液中的响应于脂多糖（LPS）的TNF-α增加似乎促进了脑干血栓形成和出血的增加，以及中风敏感性/风险的增加。另外，TNF-α增加了血脑屏障通透性且产生了软脑膜动脉收缩，其可促进局部缺血性脑损伤。此外，TNF-α似乎对毛细血管有直接毒性作用。具体而言，TNF-α增加了毛细血管通透性且打开了血脑屏障，显然这是通过增加损伤基质的金属蛋白酶(明胶酶B)产生实现的，该金属蛋白酶也在局部中风之后的早期表达。TNF-α也引起对髓磷脂和少突胶质细胞的损伤且增加了星形细胞增殖，因此潜在地促进脑损伤期间的脱髓鞘作用和活性神经胶质增生。

TNF-α介导的急性和慢性疾病发病的其他实例包括类风湿性关节炎和炎性肠病。类风湿性关节炎患者在滑膜组织中有低级隐性炎症。已经知道，TNF-α在发炎关节处的过量产生导致对关节软骨和周围骨的缓慢破坏。

另外，炎性应答——包括TNF-α产生——可在脑血管病和心血管疾病(CVD)的发病中发挥重要作用，所述脑血管病包括缺血性中风。已表明TNF-α可使动脉粥样硬化生成和动脉粥样硬化斑块不稳定，使得其破裂，导致CVD患者发生心肌梗塞或中风。

此外，研究已证明TNF-α介导的疾病发病可能与微生物、细菌和病毒感染有关。细胞因子（如TNF-α）在对抗侵袭病原体的防御中起作用，所述病原体例如分支杆菌、流感病毒、SARS-冠状病毒和反转录病毒包括HIV。但是，许多微生物和病毒也已发展了多种免疫抑制机制，其引起蛋白信号转导激酶和转录因子以及TNF-α信号传导通路中涉及的其他组分的功能障碍^{13,14,15,16,17,18}。