[发明专利]乙酰氧基乙醛的合成

说明书

发明领域

本发明属于有机化学领域并且涉及乙酰氧基乙醛的新的合成方法。

发明背景

乙酰氧基乙醛(2-乙酰氧基乙醛，AOA)是用于多种合成方法的多用途原料。尽管是非常简单的分子，但它被公开得相对较晚并且仅间接地通过腙得到证明(J.Chem.Soc.1914,105,386;Chem.Ber.1961,94,1860;J.Org.Chem.1962,27,2920)。在较早的合成方法中使用乙酰氧基乙烯(Bull.Acad.Sci.USSR 1976,25 1545)和乙缩醛(Liebigs Ann.Chem.1991,1013)。

能够分离出含少量杂质的AOA的现代方法是基于(E)-1,4-二乙酰氧基-2-丁烯(DACB)的氧化。例如，可使用偏高碘酸钠(NaIO₄)和氧化锇(VIII)(OsO₄)的混合物(J.Org.Chem.1981,46,1734)。反应在水的存在下进行。

利用DACB(Tetrahedron Lett.1997,38,3595)或烯丙基乙酸酯(J.Nat.Prod.1995,58,1270)的其它方法包括臭氧的氧化。

中间体DACB可通过用乙酸酐(Ac₂O)或乙酰氯(AcCl)在碱性条件下乙酰化2-丁烯-1,4-二醇来制备(J.Org.Chem.1981,46,1734)。利用2-丁烯-1,4-二醇作为原料并用NaIO₄作为氧化剂的用于AOA合成的类似合成路线还记载于WO 08/034598(流程1)。

流程1

US 2286034描述了单乙酰基乙二醇(MAG)作为原料的应用。反应在高温(200-375°C)下进行。还描述了在Ag²⁺盐的存在下利用相同原料的反应(Can.J.Chem.1969,47 1649)。最近的方法是基于用Dess-Martin Periodinane氧化MAG(Science 2004,305,1752)。反应在二氯甲烷(DCM)中进行。中间体MAG利用乙二醇的单乙酰化用原乙酸三甲酯(MeC(OMe)₃)在甲苯磺酸一水合物的存在下来合成(流程2)。

流程2

本发明的目的是提供改进的制备乙酰氧基乙醛(AOA)的方法，从而提供有价值的构件例如用于制备他汀类及其可药用盐。

发明概述

本发明提供了以下项目，包括主要方面和优选的实施方案，它们分别单独地并且特别是组合解决了上述目的，并且最终提供了另外的优点:

1)制备式AOA化合物的方法

该方法包括以下步骤:

提供式MAG化合物:

然后将式MAG化合物通过用N-氧自由基化合物在共氧化剂的存在下氧化而转化成式AOA化合物。

2)按照项目(1)所述的方法，其中所述的N-氧自由基化合物是2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基。

3)按照项目(2)所述的方法，其中2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧自由基以催化量使用，优选相对于式MAG化合物以摩尔比0.005:1至0.05:1使用。

4)按照项目(1)至(3)中的任一项所述的方法，其中所述的共氧化剂任选地在碱的存在下使用，优选所述的碱是选自氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐的无机碱，最优选使用碳酸氢钠。

5)按照项目(1)至(4)中的任一项所述的方法，其中所述的共氧化剂是活性卤素源，优选氧化态高于-1的氯或溴。

6)按照项目(1)至(5)中的任一项所述的方法，其中所述的共氧化剂选自:

-无机盐，优选选自碱金属和碱土金属次卤酸盐，所述的次卤酸盐优选选自次氯酸盐和次溴酸盐，所述的次氯酸盐最优选是次氯酸钙(Ca(OCl)₂)，所述的次溴酸盐最优选是次溴酸钙(Ca(OBr)₂)，

-含活性卤素的有机化合物，优选选自N-卤素取代的化合物，选自N-卤代酰亚胺(所述的N-卤代酰亚胺优选是N-溴丁二酰亚胺)、N-卤代乙内酰脲(所述的N-卤代乙内酰脲优选是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲)和式A的异氰脲酸衍生物