[发明专利]制备决奈达隆的新方法

说明书

本发明涉及用于制备式I的N-[2-正丁基-3-{4-[(3-二丁基氨基)-丙氧基]苯甲酰基}-1-苯并呋喃-5-基]甲磺酰胺(决奈达隆(dronedarone))及其药学上可接受的盐的新方法，以及此制备方法的新中间体。

式I的决奈达隆用于治疗心血管系统的某些病理变化，尤其是用于治疗心绞痛、高血压、心律不齐及脑血液循环不足(EP 0471609B1)。

有数个已知的方法用于制备式I的决奈达隆。一个现有技术的方法(EP0471609B1)是使2-羟基-5-硝基-苄基溴(VII)

与三苯基膦反应，并将如此所得的2-羟基-5-硝基-苄基-三苯基溴化(VIII)

与戊酰氯反应而得到2-正丁基-5-硝基-苯并呋喃(IX)

在傅-克(Friedel-Crafts)条件下，用茴香酰氯处理IX而得到2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(X)

其在氯化铝存在下加热而得到2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(XI)

此最后反应步骤的工业应用较为困难，因为2-正丁基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(X)有致突变性，且氯化铝对健康有害。所得的2-正丁基-3-(4-羟基-苯甲酰基)-5-硝基-苯并呋喃(XI)与二丁基氨基-丙基氯反应而得到2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基-苯并呋喃(XII)

其在氧化铂催化剂存在下还原成5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(XIII)

最后，(XIII)经甲磺酰化而得到决奈达隆(I)。

这是一种线性合成，其中所要的分子是逐步建立，在接下来的步骤中使用越来越复杂的分子。

用于制备式I的决奈达隆的另一个现有技术的方法是公开号为WO02/48078的专利申请案。在此方法中，2-正丁基-5-硝基-苯并呋喃(IX)与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯(XIV)在傅-克条件下反应

且如此所得的2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基-苯并呋喃(XII)在氧化铂催化剂存在下还原成5-氨基-2-正丁基-3-[4-(3-二丁基氨基-丙氧基)苯甲酰基]苯并呋喃(XIII)。

后者甲磺酰化后得到决奈达隆(I)。但是在最后的过程中，甲磺酰化也形成双甲磺酰化的衍生物，产量低且通过柱色谱法纯化决奈达隆是很复杂。该方法的工业应用因此不经济。

用于制备决奈达隆(I)的第三个已知方法是公开号为WO 02/48132的专利申请案。所述超综合性的方法包含下列步骤：

使5-氨基-2-正丁基-苯并呋喃(XV)经甲磺酰化

且所得的2-正丁基-5-甲磺酰基氨基-苯并呋喃(III)

与4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰氯盐酸盐(XIVa)

在傅-克条件下反应，得到决奈达隆的盐酸盐(Ia)。

在此方法中改变了反应步骤的顺序，还原步骤及甲磺酰化是在合成的开始时进行。

关于反应步骤的数量，此方法非常简单及经济。但是其缺点是在最后步骤中得到含大量杂质的决奈达隆盐酸盐。这一点可以通过在傅-克反应中存在二丁基氨基-丙基而解释。在公开的实施例中，产量是90％，在纯化步骤的过程中一开始是粗的决奈达隆盐酸盐，然后用氯化氢的异丙醇溶液处理，得到纯化的决奈达隆盐酸盐(90％)。

此方法的另一个缺点是在傅-克反应中使用的反应物及所得的副产物是不溶于水，因此无法通过水性清洗将其从系统移除。

我们的目的是研究用于制备决奈达隆及其药学上可接受的盐的新方法，此方法可以避免上述的缺点，且经济并可工业应用。

我们发现如果通式(II)的苯并呋喃衍生物

其中X代表氯-、溴-或碘原子、羟基-或活化的羟基，

与二丁胺反应，且任选地转化成其盐，那么此方法可以避免上述的缺点，其经济且也适于工业应用。