[发明专利]结合B7H6的单克隆抗体及其用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年12月9日提交的美国临时专利申请61/285,018的权益，该专利申请的公开内容通过引用全部并入本文。

技术领域

本发明涉及抗体，特别是能够结合被称为B7H6的肿瘤细胞配体的单克隆抗体。本发明还涉及所述抗体的用途。

背景

B7家族

正和负共刺激信号在淋巴细胞活性的调节中起着关键作用，介导这些信号的分子经证明是免疫调节剂的有效目标。例如，在与抗原呈递细胞(APC)表面上的B7-1或B7-2发生相互作用时，原型T细胞共刺激分子CD28发送的信号能够促进T细胞应答T细胞受体(TcR)结合时发生的增殖和分化，而CD28的同源物细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)介导T细胞增殖和效应子功能的抑制。(参见Chambers et al.,Ann.Rev.Immunol.,19:565-594,2001;Egen et al.,Nature Immunol.,3:611-618,2002)。

已经发现了多个与B7家族有同源性的分子(Abbas et al.,Nat.Med.,5:1345-6,1999;Coyle et al.,Nat.Immunol.,2:203-9,2001;Carreno et al.,Annu.Rev.Immunol.,20:29-53,2002;Liang et al.,Curr.Opin.Immunol.,14:384-90,2002)，它们在淋巴细胞活化中的作用才刚刚开始获得阐述。这些新的共刺激反受体包括B7h2、PD-L1、PD-L2、B7-H3和B7-H4。

已知B7家族成员的表达主要局限于抗原呈递细胞。研究揭示B7家族成员是淋巴样细胞上的反受体，它们与其淋巴细胞上的相应受体相互作用从而提供对调节细胞介导的免疫反应有重要作用的正或负共刺激信号。

NK细胞和NKp30

自然杀伤(NK)细胞是活跃在免疫系统中的一个淋巴细胞亚组，代表了人类外周血中单核细胞的平均大约15%。NK细胞功能的描述最早在1971年观察到被致死辐射的小鼠能够排斥异体移植物或亲本骨髓细胞(BMC)同种异体移植(allgraft)。(参见Cudowicz and Bennett,J.Exp.Med.134:83-102,1971;Cudowicz and Bennett,J.Exp.Med.135:1513-1528,1971)。Cudowicz和Bennett观察到被辐射的F1杂交H-2-杂合小鼠(A x B)能够排斥亲本H-2-纯合BMC(A或B)。在有关移植的经典理论中移植抗原被认为是同等显性遗传，后代对亲代主要组织相容性复合体(MHC)决定簇专性耐受，而以上观察却与该理论冲突(参见Cudowicz and Bennett,J.Exp.Med.134:83-102,1971)。造成该现象的细胞经发现是辐射抗性的，与淋巴样细胞相同，之后在1975年发现它们的特征在于具有以非限制性MHC的方式介导体外自发杀伤肿瘤的能力(参见Herberman and Ortaldo,Science,214:24-30,1981;Ortaldo and Herberman,Annu.Rev.Immunol.2:359-394,1984;Trinchieri,Adv.Immunol.47:187-376,1989;Murphy etal.,J.Natl.Cancer Inst.85:1475-1482,1993)。在1987年观察到有严重联合免疫缺陷(SCID)的小鼠虽然不能发展出T和B细胞，却有正常的NK细胞功能，因此更多证据表明仅有NK细胞即可介导骨髓移植物排斥的特异性(参见Murphy etal.,J.Exp.Med.165:1212-1217,1987)。