[发明专利]逆转朗格汉斯细胞免疫抑制的方法

说明书

技术领域

本发明涉及逆转免疫抑制的方法。特别地，本发明涉及逆转人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)的免疫抑制以及治疗HPV感染。

背景技术

人乳头瘤病毒(HPV)是性传播的DNA病毒家族，其具有超过100种不同的基因型。基于它们所引发的病变谱，所述基因型分为低风险型和高风险型。低风险型主要诱导良性生殖道湿疣和低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion)，而高风险型与肛门生殖器癌的发生有关并且可以在＞99％的子宫颈癌中检测到(其中在约50％的病例中发现HPV16)。在美国，估计有75％的性活跃人群在其一生中染上至少一种生殖器HPV类型。

尽管通过有效的帕帕尼古拉乌(Papanicolaou，Pap))涂片筛查、早期检测和治疗可以使由子宫颈癌导致的发病率和死亡率降低，然而在美国很多移民所来源的发展中国家中，这些措施均不易获得。在发展中国家中，子宫颈癌仍是妇女中癌症相关死亡的第二大原因。重要的是，由于不断变化的人口特征，预计该疾病所造成的负担在接下来的几十年间将显著增加。即使在美国，其筛查计划已使侵袭性癌症的整体比率降低，但是在白种非西班牙裔妇女、黑人妇女、西班牙裔妇女和经济上处于劣势的妇女之间，癌症的发生率仍存在不同。在美国，目前FDA批准之HPV预防性疫苗((Merck))的外显率令人失望。在2007年，该疫苗仅施用给年龄为13-17岁女孩中的25％、年龄为18-26岁的所有女性中的10％，并且仅给与西班牙裔妇女中的1.1％。此外，该疫苗对已感染所述病毒的妇女(无论其是否已发生(前)癌性子宫颈病变)无效。考虑到感染HPV的终生风险以及疫苗覆盖率严重不足的人群将很可能继续以惊人速度发生子宫颈疾病和其它HPV相关疾病的事实，显然非常需要减轻病毒感染发生后产生之致癌作用的治疗方法。

HPV是非裂解性、非包膜病毒。其“早期”和“晚期”蛋白的基因组编码区被命名为“E”和“L”。E蛋白执行对于基因组复制来说关键的调节功能，其中的两种蛋白(E6和E7)在肿瘤发生中发挥重要作用，而两种L蛋白(L1和L2)是自组装的衣壳蛋白，其负责DNA包装和病毒体组装。乳头瘤病毒感染的独特之处在于：其生成周期与增殖中的宿主表皮或粘膜基底上皮细胞的细胞分化相关联。HPV在其生命周期中保持在上基部(suprabasal)，因此其仅与表皮中的细胞(例如基底细胞和朗格汉斯细胞(Langerhans cells，LC)相接触。由于其生成周期与细胞分化相关联，因此很难在体外产生HPV病毒体。作为HPV病毒体的替代物，已开发了能够携带报告质粒的HPV病毒样颗粒(virus-like particle，VLP)和HPV假病毒体(二者均是在本申请人实验室中建立的技术)。

高风险HPV的持久感染是发生子宫颈癌的主要风险因素。虽然大多数感染HPV的妇女清除了病毒，但是所花费的时间可能在数月至数年的范围内。约15％的已感染高风险HPV的妇女不能引发针对HPV的有效免疫应答，这使得病毒持续存在数十年。清除速率慢和缺乏有效免疫表明，HPV以某种方式逃脱了免疫应答。