[发明专利]制备聚醚醚酮抗微生物植入物的方法

说明书

 

本申请要求2009年12月11日提交的美国临时申请序列号61/285,719和2010年2月2日提交的61/300,629的优先权，其公开内容通过引用结合到本文中。

背景

由于各种原因将可植入的医疗装置植入体内，包括整形术(如髋关节置换、脊柱疗法、膝关节置换、骨折修复等)。考虑到此类装置的结构完整性要求，制造的材料有限，常规包括金属、塑料和复合物。

这些装置带来的益处经常被感染抵消，感染可导致败血症和死亡。引起感染的最常见生物体是表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。其它革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和真菌生物体也成问题。特别关注的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，一类对许多抗生素耐药的葡萄球菌。因此，MRSA感染比普通葡萄球菌感染更难治疗，已成为严重的问题。

许多病原菌可在生物工程植入物上形成多细胞涂层，称为生物膜。生物膜可通过提供稳定的保护环境促进微生物的增殖和传播。这些生物膜，当充分产生时，可散播细菌浮游涌溢(shower)，其可引起广泛的全身感染。

生物工程材料为形成细菌生物膜充当良好的宿主。有时，植入物本身携带感染生物体，植入物产生由感染生物体接种的非常顽固的生物膜。当这发生时，通常必须取出植入物，必须用一种或多种抗生素延长疗程治疗患者以努力治愈感染，然后再植入新植入物。这显然让患者遭受另外的创伤和痛苦，且非常昂贵。

因此，已进行许多研究以防止细菌和真菌生物体在整形植入物表面上定殖，通过使用抗微生物剂比如抗生素与此类装置采用的材料表面结合。例如，银是强效的天然抗生素，并预防感染。作为催化剂，它使单细胞细菌、病毒和真菌的氧代谢需要的酶失效。它们使人酶或部分人体化学窒息，而不对它们产生相应的危害。结果是在体内引起疾病的生物体的破坏。银破坏细菌膜、膜间酶和DNA转录。

陶瓷比如沸石发挥阳离子笼的功能，能够负载银及其它具有抗微生物性质的阳离子。金属沸石可用作抗微生物剂，比如通过与用作热塑材料的树脂混合以制备可植入装置，或作为涂层应用于装置；见例如美国专利号6,582,715，其公开内容通过引用结合到本文中。抗微生物金属沸石可通过用铵离子和抗微生物金属离子替换沸石中全部或部分离子可交换离子而制备。优选并非所有离子可交换离子都被替换。

已发现可用于植入物的一种具体热塑树脂是聚醚醚酮(PEEK)。这种热塑聚合物具有芳族主链，通过酮和醚官能度互联。PEEK适合植入物因为其模量与骨的密切相配，且耐受化学和放射损伤。批准用于植入的PEEK等级非常纯和惰性，在允许植入哺乳动物之前需要通过严格的细胞毒性测试。

ISO 10993设定在临床研究之前评估医疗装置生物相容性必需的一系列标准。这些文件的前言是三方协议且是医疗装置安全使用评估的协调的一部分。这些标准包括：

· ISO 10993-1: 2003 Biological evaluation of medical devices Part 1: Evaluation and testing (医疗装置的生物学评估第1部分: 评估和测试)

· ISO 10993-2: 2006 Biological evaluation of medical devices Part 2: Animal welfare requirements (医疗装置的生物学评估第2部分: 动物福利要求)

· ISO 10993-3: 2003 Biological evaluation of medical devices Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (医疗装置的生物学评估第3部分: 对遗传毒性、致癌性和生殖毒性的测试)

· ISO 10993-4: 2002/Amd 1: 2006 Biological evaluation of medical devices Part 4: Selection of tests for interactions with blood (医疗装置的生物学评估第4部分: 对血液相互作用测试的选择)