[发明专利]XA因子抑制剂的盐和结晶形式

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C§119(e)要求2009年12月17日提交的美国临时专利申请61/287,683的权益，将其全文以引用的方式并入本申请中。

技术领域

本发明涉及Xa因子抑制剂5-氯-N-((1-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的盐，Xa因子抑制剂的结晶形式以及其组合物和方法。

背景技术

5-氯-N-((1-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺具有化学式：

(本申请统称为“化合物I”)，是美国专利7,763,608和7,767,697(其全文以引用的方式并入本申请中)中所述的Xa因子抑制剂，且已经显示具有体内抗凝作用。

发明内容

一方面，本发明提供5-氯-N-((1-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的甲磺酸盐的结晶形式A，具有化学式：

(也称为化合物I)，其结晶形式的特征在于X-射线粉末衍射图具有至少六个选自约18.05、约20.30、约20.95、约21.85、约23.20、约26.13和约26.85的2θ°峰。

一方面，本发明提供化合物I的甲磺酸盐，其中至少一部分盐以结晶形式A存在。

一方面，本发明提供制备化合物I的甲磺酸盐的结晶形式A的方法，包括在包含甲基·乙基酮和任选四氢呋喃的溶剂中使化合物I的游离碱与至少一当量的甲磺酸混合。

一方面，本发明提供5-氯-N-((1-(4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的甲磺酸盐的结晶形式B，具有化学式：

(也称为化合物I)，其结晶形式的特征在于X-射线粉末衍射图具有至少六个选自约16.96、约18.95、约20.41、约21.34、约21.85、约22.75、约25.75和约26.65的2θ°峰。

另一方面，本发明提供化合物I的磷酸盐，其中至少一部分盐以结晶形式B存在。

一方面，本发明提供制备化合物I的甲磺酸盐的结晶形式B的方法，包括在包含丙酮和任选水和/或甲基·乙基酮的溶剂中使化合物I的甲磺酸盐重结晶。

另一方面，本发明提供化合物I的1-羟基-2-萘甲酸盐。在一些实施方案中，至少一部分1-羟基-2-萘甲酸盐以结晶形式存在。在一些实施方案中，本发明提供化合物I的1-羟基-2-萘甲酸盐的结晶形式。

另一方面，本发明提供化合物I的磷酸盐的结晶形式。在一些实施方案中，化合物I的磷酸盐的结晶形式选自具有基本与下述相同的X-射线粉末衍射图的结晶形式：

(1)具有至少四个选自约6.5、约8.0、约8.8、约11.0、约14.5、约17.3和约18.2的2θ°峰的X-射线粉末衍射图；或

(2)具有至少四个选自约4、约6.5、约8.2、约13.9、约14.5、约16、约17.45、约18.2、约19.15、约20.1、约21.45、约22.35、约23.5、约24.0、约25.2、约27.65和约28.25的2θ°峰的X-射线粉末衍射图。

在一些实施方案中，至少一部分磷酸盐以结晶形式存在。

另一方面，本发明提供包含化合物I的盐的药物组合物。

另一方面，本发明提供用于预防或治疗哺乳动物中以不良血栓形成为特征的病症的方法，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的本申请所述的化合物I的盐。

该实施方案和其它实施方案将在接下来的正文中进一步描述。

附图说明

图1提供化合物I的甲磺酸盐的核磁共振谱。

图2提供化合物I的甲磺酸盐的红外光谱。

图3a和3b提供化合物I的甲磺酸盐的结晶形式A的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

图4提供在重量蒸气吸附(GVS)前后化合物I的甲磺酸盐的结晶形式A的X-射线粉末衍射(XRPD)图，其中形式A暴露在25℃、多达90%RH，并且在短暂的高湿度暴露后，其显示良好的物理稳定性。

图5提供化合物I的甲磺酸盐的结晶形式A的差示扫描量热法(DSC)的扫描结果。

图6提供化合物I的甲磺酸盐的结晶形式B的XRPD图。