[发明专利]用于治疗甲癣的高渗透性特比萘芬制剂

说明书

相关专利申请的交互参考引用

本申请要求2009年12月23日提交的美国临时专利申请61/289,962和61/289,967二专利申请的优先权，为所有目的其内容通过引用纳入本文作参考。

发明背景

甲癣是一种影响脚趾甲(占病例的约80%)和手指甲（占病例的约20%）的真菌感染。甲癣的最常见病原菌是皮肤真菌：红色发癣菌和趾间毛癣菌，也称为须毛癣菌（Trichophyton mentagrophytes)。这些病原菌分别代表了甲癣病例病因的大约70%和20%。其他致病菌包括皮肤真菌，如絮状表皮癣菌、堇色发癣菌、石膏样小孢子菌、断发毛癣菌、苏丹奈斯发癣菌、疣状发癣菌；非皮肤真菌，如新小柱霉菌（也称为小柱霉菌)、帚霉菌、曲霉菌、镰孢菌、支顶孢菌和酵母菌如念珠菌。这种感染可累及指（趾）甲的任何组分，包括指甲基质、甲床或甲板。可访问2008年7月7日Blumberg,M“甲癣”一文http://www.emedicine.com/derm/topic300.htm。

远端指（趾）甲下面的甲癣是最常见的感染形式。在此种病变中，感染始于指（趾）甲边缘周围，引起这些区域炎症同时向指（趾）甲底面传播。导致指（趾）甲损坏可能有一些疼痛不适，并且感染传播到其他指（趾）甲。如果不作治疗，甲癣可导致指（趾）甲持久损毁。

甲癣很难治愈。目前通常采用抗真菌药物全身循环输液治疗，尽管甲癣感染只位于指（趾）甲结构处。这可能导致严重的不良副作用，包括胃肠道症状、肝功能异常、发疹、味觉破坏、高血压和药物-药物之间和与范围广泛的其他药物之间的相互反应。

目前已可购得局部治疗甲癣的药物但治疗该病的效果不是很好。例如，(环吡酮8%溶液)是一种经美国政府批准的用于局部治疗有免疫力患者指甲和脚趾甲轻度至中等无甲弧影红色毛癣菌感染甲癣的药物。然而，此药治疗甲癣不是很有效，在获得美国政府批准的III期临床治疗的人群中提供的完全治愈率(定义为指甲碧清、真菌检查阴性)不到10%。此外，此药治疗后的复发率看来十分显著。参见Casciano J.等.Manag.Care 2003,12(3),47-54;Tosti,A等.Dermatology 1998,197(2),162-166;Sigurgeirsson,B.等.Arch.Dermatol.2002,138(3),353-7；和访问2008年5月19日的处方信息,http://products.sanofi-aventis.us/penlac/penlac.html。

口服治疗甲癣的一种最主要抗真菌剂是药物特比萘芬。已获美国食品药品管理署批准可用于局部治疗真菌感染的有特比萘芬乳膏、凝胶、溶液和喷雾剂型。然而，这些产品尚未批准治疗甲癣。例如，可购得的非处方产品1%特比萘芬盐酸盐乳膏（商品名兰美抒）其标签特地注明该产品不应用于指甲（其包装上的信息可访问2010年7月30日的http:/www.accessdata.fda.gov/drugsatfda,docs/label/2007/020980s0051bl.pdf)。

强烈需要能提供优良的甲癣治疗效果同时避免口服治疗时的全身副作用的新型局部药物组合物。本发明满足了这些需要和其他需要。

发明概述

本发明提供能有效治疗甲癣同时避免全身副作用的局部药物组合物。因此，在一实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，该制剂包含以下物质或基本上由其组成或仅由其组成：

特比萘芬或其盐；

两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物；

一种选自以下的酸：短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物；

低级醇；和

水。

在某些方面，包含角质软化剂（如尿素）特别有益，因为它能增强抗真菌药渗透入指(趾)甲中。

在某些方面，包含萜特别有益，因为它能增强抗真菌药渗透入指(趾)甲中。

在某些方面，包含第二种低级醇（如多元醇，二醇或三醇，如己三醇）特别有益，因为它能增强抗真菌药渗透入指(趾)甲中。

在某些方面，包含泛醇特别有益，因为它能增强抗真菌药渗透入指(趾)甲中。

在另一实施方式中，本发明提供治疗甲癣的局部制剂，该制剂包含以下物质或由基本上由其组成或仅由其组成：

特比萘芬或其盐；

两性离子表面活性剂或其带电荷衍生物；

一种选自以下的酸：短链羟基酸、短链脂肪酸和它们的混合物；