[发明专利]改善成骨细胞分化的寡肽

说明书

技术领域

本发明涉及具有改善的成骨细胞分化能力的寡肽，更具体说来，涉及用于增进牙种植体中的骨整合和骨生成的寡肽。

背景技术

牙种植体需要缩短骨整合的诱导期。也就是说，如果不能在短时间内连续实现骨整合，那么治疗期将变长，而且种植手术的成功率会因初始骨整合失败而下降。因此，绝对需要增强骨整合和骨生成能力。

为此，已经开发出一种在种植程序期间于种植体表面上直接涂布例如转化生长因子-β(TGF-β，transforming growth factor-β)、类胰岛素生长因子-1(IGF-1，Insulin-like growth factor-1)等生长因子或例如骨形态生成蛋白(BMP，bone morphogenetic protein)等生理活性物质来促进成骨细胞增殖和分化，或在检测部位周围涂敷所述因子或物质的方法。然而，在种植手术之前将生理活性物质涂布于种植体表面上会带来几个问题，即，需要大量此类活性物质，而且这些活性物质无法有效保留在种植部位处，因此其应用范围非常有限。此外，活性物质的涂布是在极其有限的区域进行，因此无法在种植体整个表面上实现有效骨生成和骨整合，并且使种植手术的成本增加。另外，此类种植手术尚未标准化，且无法有效管理患者，由此很难用作种植手术的标准化方法。

BMP与细胞表面上的BMP受体(BMP receptor，BMPR)相互作用以起始细胞内信号转导，并在牙槽骨的形成中起到重要作用。BMP受体属于TGF-β跨膜丝氨酸-苏氨酸激酶受体家族。通过配体结合有效进行细胞内信号转导是通过以下步骤实现：在I型受体与II型受体之间形成杂聚受体复合物；诱导II型受体交叉磷酸化形成I型受体；活化Smad信号传导级联；随后表达目标蛋白。BMP受体包含3类I型受体(ActR-I、BMPR-IA、BMPR-IB)和3类II型受体(ActR-II、ActR-IIB、BMPR-II)。据报导，TGF-β超家族的所有BMP都与BMPR-II相互作用，结合于BMPR-IA或BMPR-IB，而ActR-II、ActR-IIB和ActR-I不与BMP-4相互作用。这些事实表明，BMPR-IA或BMPR-IB和BMPR-II都是BMP特异性受体。因此，开发对于细胞表面上存在的BMP特异性受体具有较高结合亲和力的寡核苷酸序列可进一步有效诱导成骨细胞分化。

而且，有数篇专利文献涉及刺激成骨细胞分化和增殖的BMP源性肽的开发以及种植体表面中BMP源性肽的引入。

韩国专利公开案第2006-0110189号，标题为“用于处理牙种植体表面的合成肽(Synthetic peptides for treatment ofdental implant surface)”，揭示了由式R1-(A-B-C)n-R2-(A-B-C)m-L表示的寡肽(其中R1是H、氨基酸残基、脂肪酸残基或生物可降解聚合物主链，R2是间隔子，且L是连接子)。可通过在牙种植体的表面上直接处理所述寡肽来促进骨生长并缩短骨整合的诱导期。

韩国专利公开案第2006-0101019号(专利第0676945号)，标题为“表面上固定有增进骨生成的肽的骨移植物和支架材料(Bone graft and scaffolding materials immobilized with osteogenesis enhancing peptides on the surface)”，涉及表面涂布有细胞粘附诱导性肽和/或组织生长因子源性肽的骨移植物和支架材料。具体说来，所述专利揭示骨生成蛋白(BMP-2、4、6)源性肽。韩国专利公开案第2006-0082060号(专利第0630903号)，标题为“表面上固定增进骨生成的肽的膜和种植体(Membrane and implant immobilized osteogenic enhancing peptides on the surface)”，涉及一种在结合交联剂的表面上涂布有细胞粘附诱导性肽或组织生长因子源性肽的膜和种植体。所述专利揭示骨生成蛋白(BMP-2)源性肽。

然而，所述专利文献中揭示的寡肽仍无法明显缩短初始骨整合的诱导期。

此外，韩国专利申请案第2008-0054730号揭示具有特定序列的寡肽(一种关键肽R1-CKIPKPSSAPTELSAISMLYL-R2，称为′PEP111′)，这些寡肽可缩短初始骨整合的诱导期并促进骨生成(本文提到的所有专利都以全文引用的方式并入本文中)。