[发明专利]局部用酰基谷胱甘肽制剂

说明书

发明领域

本发明涉及预防和治疗皮肤老化的局部用组合物。更具体地说，本发明涉及包含谷胱甘肽酰基衍生物的局部用组合物，以增加皮肤弹性，减少细纹出现，使肤色均匀和治疗其他可见的老化迹象。

发明背景

还原型谷胱甘肽，通常称为谷胱甘肽或GSH，是一种动植物中发现的相对小分子，具有下式：

谷胱甘肽是一种水相正分子(orthomolecule)。它是最小的细胞内硫醇分子。由于其显著的给电子能力，是一种有效的还原型化合物。谷胱甘肽是有效的抗氧剂和酶辅因子，在调控细胞活性方面发挥着重要作用。

谷胱甘肽是L-谷氨酰胺、L-半胱氨酸和甘氨酸的链状三肽。学术上，N-L-γ-谷氨酰基-半胱氨酰甘氨酸或L-谷胱甘肽，该分子在半胱氨酰部分有巯基(SH)基团，赋予其强大的供电子性质。失电子后，分子变成氧化态，两个氧化态谷胱甘肽分子被一个二硫键连接（二聚）形成二硫化谷胱甘肽或氧化谷胱甘肽（GSSG）。此连接在再次还原时可逆转。谷胱甘肽在细胞内和细胞外均处于严格地稳态控制中。谷胱甘肽合成、其从GSSG/氧化谷胱甘肽再循环及其利用之间保持动态平衡。

谷胱甘肽合成涉及两步紧密相连的利用ATP的酶控反应。首先半胱氨酸和谷氨酸(glutamate)通过γ-谷氨酰基半胱氨酰合成酶结合。其次，谷胱甘肽合成酶使得甘氨酸与γ-谷氨酰基半胱氨酸结合产生谷胱甘肽。由于谷胱甘肽水平升高，它们自身限制了进一步的谷胱甘肽合成；另外，半胱氨酸利用度通常是限速的。空腹时，蛋白能量营养不良或其他食物氨基酸缺乏限制了谷胱甘肽合成。

谷胱甘肽再循环受二硫化谷胱甘肽还原酶催化，其利用来自NADPH的还原等效物将GSSG复原为2GSH。抗坏血酸盐的还原能力有助于保全全身谷胱甘肽。谷胱甘肽用作辅助因子，其通过（1）多种过氧化物酶，以解毒由氧自由基攻击生物分子产生的过氧化物；（2）转氢酶，以减少DNA、蛋白质及其他生物分子上的氧化中心；和（3）谷胱甘肽S-转移酶（GST）以将谷胱甘肽与内源性物质（例如雌激素）和外源性亲电试剂（例如芳香烃氧化物、不饱和羰基物、有机卤化物）和不同的外源物缀合。

自由基和其他氧化剂可以消耗谷胱甘肽。当其被消耗时，稳态的谷胱甘肽氧化还原循环试图维持谷胱甘肽水平。食物中可利用的量有限（少于150mg/天），氧化消耗速度会超过合成速度。

肝脏是谷胱甘肽最大的储存器。实质细胞合成谷胱甘肽以备P450缀合和多种其他代谢需要，然后输出谷胱甘肽作为SH/还原能力的全身的源。谷胱甘肽随着胆汁被运送到肠腔室。肾小管、肠内衬和肺的上皮组织具有显著的P450活性和适度输出谷胱甘肽的能力。

谷胱甘肽等效物主要以胱氨酸、胱氨酸氧化型和更稳定形式在血液中循环。细胞从血液中吸收胱氨酸，将其复原为半胱氨酸（很可能利用抗坏血酸盐作为辅助因子）并由此合成谷胱甘肽。相反地，细胞内谷胱甘肽有助于将其他抗氧剂如抗坏血酸和α-生育酚的氧化形式再还原。

谷胱甘肽是一种及其重要的细胞保护剂。它直接淬灭活性羟自由基、其他氧中心自由基和DNA及其他生物分子上的自由基中心。谷胱甘肽保护皮肤、晶状体、角膜和视网膜免受辐射损伤，且保护P450解毒作用在肝、肾、肺、肠上皮细胞和其他器官的生化基础。

谷胱甘肽是许多需硫醇还原等效物的酶必不可少的辅助因子，并有助于保持酶上的氧化还原敏感活性位点在必要的还原态。高阶硫醇细胞系统-金属硫蛋白、硫氧还蛋白和其他氧化还原调控剂蛋白-最终受GSH水平和GSH/GSSG氧化还原比值调控。

谷胱甘肽及其代谢物还通过几种主要代谢途径干扰能量学和神经递质合成。谷胱甘肽利用度下调白三烯类和其他类花生酸类的促炎症可能性。

人体组织中谷胱甘肽水平正常范围为0.1-10毫摩尔（mM），主要集中在肝脏（高达10mM）和脾、肾、晶状体、红细胞和白细胞。血浆浓度在微摩尔范围（约4.5μM）。可以消耗谷胱甘肽的氧化应激源包括紫外线和其他辐射；病毒感染；环境毒素、室内化学物质和重金属；手术、炎症、烧伤；脓毒性休克；食物缺乏谷胱甘肽前体和酶辅因子。