[发明专利]用于角膜内皮功能障碍的治疗剂(Y-39983)

说明书

技术领域

本发明涉及用于角膜内皮功能障碍的治疗剂。特别地，本发明所述用于角膜内皮功能障碍的治疗剂用于愈合角膜内皮的伤口或者角膜内皮细胞的粘着、维持或者保存。

背景技术

当从角膜(眼球最前部的透明组织)进入的光到达视网膜以刺激视网膜神经元细胞时，视觉信息被识别，且所发展的电信号经由视神经传递到大脑的视皮质。为了具有良好的视敏度，角膜需要是透明的。角膜的透明度通过维持角膜上皮、基质和内皮的3-层状结构的内环境稳定来保持。其中，角膜内皮细胞将角膜的含水量保持在恒定水平，并且是维持角膜透明度的重要细胞。 然而，人角膜的内皮细胞的体内增殖能力差，并且由于疾病、创伤和眼科手术损伤会遭受不可逆的角膜内皮功能性障碍。

已经有报导说，在培养的角膜内皮细胞中，选择性Rho激酶(ROCK)抑制剂，Y-27632，具有促进细胞粘着的效果(非专利文献1)。此外，已经有报导说在兔角膜内皮伤口愈合模型中10mM Y-27632滴注促进角膜内皮的伤口愈合(非专利文献2)。

对于Rho激酶抑制剂，Y-27632和法舒地尔(Fasudil)，已经报导了体外作用，如

1)角膜内皮细胞培养(兔、猴子等等)，

2)促进培养的猴子角膜内皮细胞中的细胞粘着，

3)推进培养的猴子角膜内皮细胞中的细胞周期，

4)抑制培养的猴子角膜内皮细胞的细胞凋亡，以及

5)将培养的角膜内皮细胞用于需要角膜内皮移植术的疾病治疗的潜在应用(专利文献1)。

专利文献1没有描述Y-27632和法舒地尔的体内作用。此外，除了Y-27632和法舒地尔外的Rho激酶抑制剂对角膜内皮细胞影响未被考虑。

专利文献1：WO2009/028631

非专利文献1：Okumura N, 等, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009, 50 (8) p.3680-7

非专利文献2：Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009, 50: E-Abstract 1817。

发明内容

技术问题

本发明的目的是提供用于有效且便利地治疗体内增殖能力差的角膜内皮细胞受损的疾病的手段。

问题的解决方案

本发明的发明人针对以上问题进行了深入细致的研究，并发现Rho激酶抑制剂中的特定化合物在小剂量或低浓度时可以治疗角膜内皮的伤口。 此外，本发明的发明人发现，即使在以显著低于常规Rho激酶抑制剂的浓度经由角膜上皮的局部滴注给药到身体上时，该化合物仍能显示出足够的伤口愈合效果，并成功地将所述化合物应用于供角膜内皮移植术的植入物、角膜内皮制剂等等，由此完成了本发明。因此，本发明如下所述。

[1] 用于角膜内皮功能障碍的治疗剂，包含作为活性成分的以下式(1)所示的化合物或者其药理学上可接受的盐(以下称为化合物(1))：

其中Ra为式(2)：

其中R¹为氢、烷基、或环烷基，任选在环上具有取代基的环烷基烷基、苯基或芳烷基，或者式(3)的基团：

其中R⁶为氢、烷基或者式-NR⁸R⁹，其中R⁸和R⁹相同或不同且各自为氢、烷基、芳烷基或苯基，且R⁷为氢、烷基、芳烷基、苯基、硝基或氰基，或者R⁶和R⁷组合形成在环中额外地任选具有氧原子、硫原子或任选取代的氮原子的杂环；

R²为氢、烷基、或环烷基，任选在环上具有取代基的环烷基烷基、苯基或芳烷基；或者

R¹和R²与相邻的氮原子组合形成在环中额外地任选具有氧原子、硫原子或者任选取代的氮原子的杂环；

R³和R⁴相同或不同且各自为氢、烷基、芳烷基、卤素、硝基、氨基、烷氨基、酰氨基、羟基、烷氧基、芳烷氧基、氰基、酰基、巯基、烷硫基、芳烷硫基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基或者叠氮基；

A为式(4)：

其中R¹⁰和R¹¹相同或不同且各自为氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、羟烷基、羧基或者烷氧羰基，或者