[发明专利]使用减毒大肠杆菌不耐热肠毒素治疗过敏症

说明书

相关申请

本申请要求2010年3月23日提交的美国申请No.12/729,649的优先权，其内容全部并入于此。

背景技术

病理性Th2型免疫反应介导的过敏性哮喘是西方国家的一个主要健康问题。过敏性哮喘的症状包括粘液增多及呼吸道高反应性。反复暴露于过敏原是该疾病的重要致病因素。

类固醇和其他抗炎药物常用于治疗过敏性哮喘。这些药物仅能缓解哮喘症状，不能预防过敏性免疫应答的出现。最近，人们开发了一种作为预防形式的过敏症疫苗。典型的过敏症疫苗包括诱导特异性免疫应答的过敏原（例如，花粉过敏原或微生物过敏原）以及增强所述过敏原-特异性免疫应答的佐剂（例如，CpG寡核苷酸或突变的大肠杆菌不耐热肠毒素）。

发明概述

本发明基于如下意料不到的发现：单独的或与过敏原结合的减毒大肠杆菌不耐热肠毒素（E.coli heat-labile enterotoxin，LT）突变体可有效用于治疗过敏性哮喘。

因此，本发明一个方面的特征在于一种用于治疗过敏症（如过敏性哮喘）的方法，以有效量向有需要的个体（subject）（例如，罹患哮喘或具有感染哮喘的危险）施用减毒LT突变体用于诱导抗过敏应答。相比于其野生型对应株（counterpart），减毒LT突变体显示出大幅降低的毒性。也就是说，当按照常规Y-1肾上腺细胞试验测定时，其毒性水平不超过其野生型LT对应株的1%，或者当按照常规Caco-2细胞试验测定时，不超过野生型对应株的10%。

本发明方法中所用的减毒LT可以含有突变的亚单位A，例如，在与如下所示的SEQ ID NO:1的位点61或位点63相应的位点上含有氨基酸取代的亚单位A突变体。LTS61K和LTS63K为两个实例。单独的或与过敏原结合的减毒LT可被配制成药物组合物，进行粘膜（例如，鼻内或舌下）给药或其他途径（如经皮递送（transcutaneous delivery））给药。

同样在本发明范围内的是上述提及的药物组合物，其通过例如粘膜或经皮给药用于治疗过敏症，或用于制备治疗药物。

本发明的一个或多个具体实施方案如下所描述。通过下面的附图和多个实施方案详述，以及所附的权利要求将能明显看出本发明的其他特征或优势。

附图说明

首先描述附图。

图1是显示了使用LT突变体LTS61K、过敏原Der p或其结合处理哮喘小鼠的预防方案和治疗方案的图表。

图2是显示了按照图1所示预防方案采用LTS61K、Der p或其结合（LTS61K/Der p）处理的小鼠的AHR水平（以Penh值表示）的图表。*：p<0.05（LTS61K/Der p vs生理盐水）。+：p<0.05（LTS61K/Der p vs单独的Der p）。++：p<0.01（LTS61K/Der p vs单独的Der p）。通过双因素方差分析（ANOVA）获得p值。LT代表LTS61K。

图3是显示了按照图1所示治疗方案采用LTS61K、Der p或其结合（LTS61K/Der p）处理的小鼠支气管肺泡灌洗（BAL）液中某些细胞因子（A：IL-5；B：TNF-a；C：IL-12；D：嗜酸性粒细胞趋化因子和E：TARC）的水平的图表。*：p<0.05（LTS61K vs对照或LTS61K/Der p vs生理盐水）。+：p<0.05（LTS61K vs单独的Der p或LTS61K/Der p vs单独的Der p）。++：p<0.01（LTS61K vs单独的Der p或LTS61K/Der p vs单独的Der p）。通过学生t-检验（Student t-test）获得p值。LT代表LTS61K。

图4是显示了按照图1所示预防方案采用LTS61K、Der p或其结合（LTS61K/Der p）处理的小鼠中Der p-特异性IgA的血清（组a）和BAL液（组b）水平的图表。*：p<0.05（LTS61K/Der p vs单独的Der p）。++：p<0.01（LTS61K/Der p vs生理盐水）。通过学生t-检验获得p值。LT代表LTS61K。