[发明专利]温和的阳离子线粒体解偶联剂

说明书

技术领域

本发明涉及药理学、生物学和医学，并且涉及一类化合物的制备和应用，所述化合物可用于药物(制剂)的药物组合物，其用于预防和治疗人和动物中伴有线粒体中三磷酸腺苷合成水平升高以及内源性氧化应激的多种疾病和病理状况。

背景技术

大多数真核细胞包含专门化的细胞器——线粒体。线粒体通常被称为细胞的发电厂，因为其主要功能是合成通用的能量载体分子三磷酸腺苷(ATP)，其有助于几乎所有的细胞功能。ATP的生物合成通过氧化磷酸化而发生。该过程的本质是沿线粒体电子传递链从NADH分子转移电子至分子氧，导致水分子的形成和电化学质子梯度的建立，后者被ATP合成酶用于合成ATP。在恒温动物中，以电化学质子梯度形式储存的一部分能量用于维持恒定的体温，而不与ATP的合成相偶联。使氧化磷酸化与ATP合成解偶联，是以位于细胞质中的游离脂肪酸为代价而发生的。在线粒体膜的外表面，脂肪酸阴离子(RCOO^-)与通过呼吸链酶从线粒体泵出的H⁺离子结合。所产生的脂肪酸的中性质子化形式(RCOOH)穿过膜，并在其内表面解离产生RCOO^-和H⁺。后者补偿线粒体内通过呼吸链从中移除而缺乏的H⁺离子。所产生的RCOO^-阴离子通过线粒体蛋白质阴离子转运蛋白回到外部，所述阴离子转运蛋白尤其是ATP/ADP逆向转运蛋白或被称为UCP(解偶联蛋白质)的特殊解偶联蛋白。通常，温血动物总代谢的20～25％直接用于维持恒定的体温，且产热机制与以提高质子传导性为代价的ATP合成中呼吸的解偶联相关联。质子传导性的提高或“温和解偶联”均可用于因糖类和脂质代谢的刺激而引起的生热作用和体重控制。

解偶联的天然机制不总是应对其功能。已描述了许多病理症状，其中伴有线粒体中活性氧簇(аκтивных форм кислорода(АФК)，reactive оxygen species(ROS))水平升高的线粒体超极化发生，导致整体细胞功能退化。此情况发生于肥胖、受损的糖代谢，并且还发生于与发生氧化应激相关的病理状况：缺血性组织损伤、帕金森病、阿尔茨海默病、自身免疫病。

使用能够将线粒体质子传导性可调节性升高的解偶联剂可消除由所述病理状况(尤其是通过控制由线粒体产生的ROS水平)引起的负面作用(Korshunov SS，Skulachev VP，Starkov AA，High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria.FEBS Lett1997；416；15-18.)。

阴离子解偶联剂2，4-二硝基苯酚(2，4-динитрофенола(ДНФ)，2，4-dinitrophenol(DNP))的临床作用已在肥胖的人中显示。(Parasc和olaJ，Dinitrophenol和bioenergetics：a historical perspective.Mol Cell Biochem1974；5：69-77.)。截至1934年，用DNP治疗了超过十万例患者。治疗后，事实上所有患者都有有效程度不同的体重减轻，但是他们中许多显示了严重的副作用。小的过量给药引起患者肌无力、高烧，在一些情况中导致死亡。另外，在许多患者中，制剂的长期施用导致发生白内障和视力丧失。在1938年，所有这些事实导致严格禁止该制剂用于治疗任何疾病。然而，用DNP治疗实际上引起患者体重减轻的事实表明该方法的确定性。