[发明专利]用于治疗或预防焦虑或神经发生的方法和制剂

说明书

发明背景

本发明涉及制剂尤其是营养制剂用于预防或治疗受试者（尤其是抑郁的受试者）中的焦虑以及抑郁的用途。更具体地，本发明涉及制剂尤其是营养制剂用于预防或治疗对SSRI药物无反应的受试者中的焦虑或抑郁的用途。此外，本发明涉及制剂尤其是营养制剂用于调节神经发生的用途。

焦虑和抑郁都与5-羟色胺能系统的紊乱有关^[1-3]。5-羟色胺能系统高度复杂，由14个受体亚型组成，却仅存在一个负责5-HT重摄取的运载体；5-HT运载体（5-HTT）^[4]。因此，5-HTT表达和/或功能的改变对5-HT在胞外空间的可用性、心境和情绪控制都有很深的影响。一个实例是人5-羟色胺运载体长度多态性区域（5-HTTLPR）的低活性（短的；s）变异体，因为其与焦虑相关的人格特质^[5]和早期生活应激背景下增加的抑郁风险^[6,7]有关而众所周知。这些行为表现与杏仁核高反应性、杏仁核和海马过度灌注以及体积改变相关^[8,9]。这些边缘节点中的“功能获得”可能导致应激恢复（stress-resilience）降低^[10]。5-HTTLPR基因型还影响通常见于长期严重抑郁发作中的海马体积减小，但是有关该影响的确切性质仍有一些模糊不清^[9,11,12]。

Meta分析（荟萃分析）已经显示，有抑郁倾向的5-HTTLPR短（s）-等位基因携带者对SSRI（治疗抑郁的选用药）的反应相对较弱^[13]。SSRI可通过成年海马神经发生的改变来发挥其抗抑郁效应^[14]，所述改变被认为是由长期SSRI治疗所导致的5-HT_1A信号传递改变介导的^[15]。已知，新形成的神经元可融入现有的神经通路并有助于海马学习和情绪控制^[16,17]。所述s-等位基因和神经发生之间的联系仍有待评估，但所述“功能获得”概念表明在s-等位基因携带者中SSRI的作用机制不同。

在本申请中，我们具体证明了通过使用营养介入来治疗对SSRI药物无反应的受试者中的抑郁症状的可能性。有趣的是，饮食不仅是与抑郁及相关病症的病原学和治疗有关的重要生活方式因素，还已被显示不同营养素可影响抑郁的发病机制所涉及的几种机制以及抗抑郁药如SSRI的作用之下潜在的几种机制。例如，ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3-PUFA）缺乏可对5-羟色胺能神经传递有负效应^[18]，而补充可改变神经元膜磷脂结构和脂肪酸组成的营养素可影响膜特性^[19]，这可通过增加离子通道可用性而促进神经信号传导^[20]，或通过增加5-HT_1A受体密度^[21]和结合亲和力^[22]来改善5-HT信号转导。类似地，已知一些营养素是合成神经递质和神经元膜必需的前体和辅因子。另外，营养素如ω-3-PUFA与大鼠和小鼠中海马神经发生的改变有关^[23-27]，但是驱使这种神经发生的确切机制仍是考虑的主题。

基于可显示营养素如ω-3-PUFA和B族维生素的饮食摄入与抑郁症的风险有关的流行病学证据^[28-30]，已经提出补充这些营养素可能有助于减少相关症状。然而，到目前为止，补充单一营养素的研究在降低疾病风险或帮助症状治疗方面没有显示出明显的益处。然而，营养组分可具有治疗潜力，如以下观察结果所证明：结合抗抑郁药物的ω-3-PUFA摄入改善了复发性单相抑郁症患者的结果^[31]。另外，已经显示，给予特定营养素的组合增强了其减少抑郁样症状的功效^[32]，这说明了潜在的协同效应。