[发明专利]胞磷胆碱钠脂质体固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种胞磷胆碱钠脂质体固体制剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

胞磷胆碱钠为胞嘧啶核苷二磷酸胆碱的简称，是磷脂类磷脂酰胆碱的前体物质，为卵磷脂合成的必要辅酶，其分子式为C₁₄H₂₅N₄NaO₁₁P₂，结构式为：

胞磷胆碱是无定形的吸湿性粉末，具有治疗用途，例如作为脑保护剂或神经保护剂。胞磷胆碱钠在临床上主要用于头部外伤及脑术后伴有意识障碍、脑梗塞急性意识障碍、促进脑卒中偏瘫患者上肢功能恢复及急性胰腺炎等病症。具体而言，胞磷胆碱有益于缺血性中风、脑创伤、以及可能的神经变性疾病的患者。另外，胞磷胆碱用于治疗由颅创伤、出血、脑血栓以及动脉粥样硬化引发的脑疾病而产生的无意识(Secades JJ CDP-胆碱：药理学和临床综述(CDP-choline：pharmacologicai and clinical review)。Methods Find Exp Clin Pharmacol 19995 Oct；17 Suppl B：2-54)。

目前，临床上使用以胞磷胆碱钠注射剂为主，口服制剂有胞磷胆碱钠口服液和胞磷胆碱钠胶囊。胞磷胆碱制剂现多为注射剂，临床使用不便。普通制剂因其生物半衰期短，故口服后在体内消除快，有效血药浓度维持时间短，日服用次数较多，因此给患者带来许多不便，并且服用次数多往往造成体内血药浓度的较大波动。制成缓释、控释制剂后，可以减少给药次数，提高患者的顺应性，使疗效更好，副作用更小。

对于药物应用，胞磷胆碱已配制成溶液剂，适用于非胃肠道给药，通常是静脉给药。但是，目前市售的固体形式的胞磷胆碱还有许多缺陷。市售形式的胞磷胆碱(或其盐，通常为胞磷胆碱钠)的水含量不超过5重量％(相对于胞磷胆碱)，其是通过干燥时水分的丢失或者通过Karl Fischer湿度分析法测定的。正常情况下，市售形式的胞磷胆碱钠中的水含量在2-4重量％之间。此等常规固体剂型的胞磷胆碱在暴露于空气湿度时是不稳定的。由于分子的吸湿性，该不稳定性也存在于包含常规胞磷胆碱的固体剂型中，如片剂、胶囊剂等。

因为其对水分敏感，而且所述产品规格都涉及水含量，所以胞磷胆碱必须在特殊的条件下处理，包括低湿度环境，以提供并维持相对较低的水含量。药物产品的制造商必须能够表明他们的最终剂型是稳定的，而且仍在某些声明的规格范围内，包括水含量、硬度和物理完整性。为在正常储存条件下保护该化合物免受湿气的侵害，必须使用特殊的包装材料，包括铝箔囊和装有干燥剂的双层聚乙烯袋。造成了工业成本的增加，另一方面不利于药品的长期保存和患者的利用。

脂质体(liposomes)是一种定向药物载体，属于靶向给药系统(targeting drug delivery systems)的一种新剂型。它具有类细胞结构，进入体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布、使药物主药在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中蓄积，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

Frank Schuettauf等人的文章“Citicoline and lithium rescue retinal ganglion cells following partial optic nerve crush in the rat”披露了胞磷胆碱的脂质体在治疗脑缺血中更佳有效。

Massimo Fresta等人的的文章“Biological effects of CDP-choline loaded long circulating liposomes on rat cerebral post-ischemic reperfusion”披露了CDP-choline(CDPc)包封在单层长循环脂质体中以提高生物利用度，其使用了胆固醇和DPPC。CDP-choline(CDPc)溶解于50ml的磷酸盐缓冲液，调节ph至7.4。期望量的磷脂溶解于氯仿，避免使用氯仿-甲醇混合物，蒸发时引起相分类，有机溶剂在30度下旋转蒸发除去，多层囊泡制成，冻干获得。