[发明专利]一种苯丁酸氮芥多重靶向载药系统及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药品领域，具体涉及一种肿瘤细胞多重靶向载药系统、该载药系统的制备方法及该载药系统在抗肿瘤药物方面的利用。

背景技术

目前对恶性肿瘤的治疗采用手术加化疗的综合治疗为主，其中化疗是必须使用的治疗手段，但现有的化疗药物对正常细胞与肿瘤细胞选择性差，易产生严重不良反应和易发生多药耐药(Multi-drug resistance，MDR)，致使化疗效果不理想。目前认为，任何能提高肿瘤细胞内化疗药物有效浓度的方法都是克服MDR的可行方法，如采用脂质体、靶向给药系统等新制剂进行治疗。因此，针对并加强该类化疗药物制剂普遍存在的细胞选择性差、毒副作用大、不良反应严重，特别是肿瘤细胞MDR等共性问题的基础研究，对开发化疗药物新给药系统，提高恶性肿瘤治疗效果具有重要理论和现实意义。

随着医学和材料科学新的研究成果不断涌现，药物制剂理论与实践获得了迅速发展，为提高肿瘤的治疗效果、降低毒副作用、逆转MDR等发挥了重要作用。尤其是“靶向给药”理论与实践研究的成果，为将化疗药物选择性导向特定肿瘤细胞、解决化疗药物制剂普遍存在的选择性差等共性问题提供了新的思路，化疗药物的靶向给药有望成为治疗恶性肿瘤的新途径。靶向给药系统(Targeting Drug Delivery System，TDDS)具有能将药物准确送到病灶部位，提高病灶部位的药物浓度，从而提高药物治疗效果，避免或减轻药物毒副作用等优点。靶向性可分为主动靶向性和被动靶向性。主动靶向性是指该系统具有主动识别靶细胞并进入靶细胞的能力，如受体靶向给药系统等。被动靶向能力与系统的尺寸大小有关，100纳米以下的颗粒易透过肿瘤组织的血管，使药物或基因等效应分子浓集于肿瘤细胞周围并产生作用。

透明质酸(Hyaluronan acid，HA)是由重复二糖结构单元β-D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖相互交替连接构成的线性黏多糖，具有低免疫原性、生物可降解性，是一种理想的生物医用高分子材料。有文献报道，以HA作为药物载体的前药具有良好的主动及被动靶向性，将抗肿瘤药物与HA偶合能提高药物的溶解性、稳定性、控释性；并使药物的毒性降低，达到靶向治疗肿瘤的目的。CD44是细胞表面最重要的HA受体，其N端与HA非共价结合，结合部位可以延伸至HA的数个重复二糖单位，且其在恶性肿瘤细胞表面高度表达，因而HA适合用作恶性肿瘤靶向给药系统的主动靶向因子。

分层自组装磁靶向给药系统是近年来研究的一种新的控释靶向给药系统，对一些离表皮较近的实体肿瘤如食管癌、肝癌、乳腺癌、恶性肿瘤等均显示出临床治疗的优越性，其靶向性和专一性更强、更快，从而达到高效、速效、低毒的效果。近年来已开展一系列利用该给药系统来逆转化疗药的耐药性的研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术提供一种苯丁酸氮芥(CHL)多重靶向载药系统及其制备方法和应用，该载药系统在用于肿瘤化疗时具有明显的优势，其在杀伤高表达CD44受体的肿瘤细胞的同时，对正常组织的毒性较低，且该载药系统制备方法简单，易于实施。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案：苯丁酸氮芥多重靶向载药系统，其特征在于由PEG-HA-CHL组分和Fe₃O₄磁流体组分按重量比为1∶1-5的比例混合配制而成，其中，PEG-HA-CHL组分的组分含量按重量份数计为：

苯丁酸氮芥20-100份，PEG500-1500份，HA100-500份，DCC10-50份，DMAP1-10份，丁二酸酐100-500份，EDC 10-50份，亚硫酸氢钠20-100份。

本发明提供的苯丁酸氮芥多重靶向载药系统的制备方法，其特征在于包括有以下步骤：

1)PEG-HA-CHL组分的制备

(a)端羧基聚乙二醇的合成及纯化

将500-1500重量份PEG置于带有冷凝管、搅拌器和温度计的三口烧瓶中，加入氯仿溶解，待溶解完毕后加入100-500重量份丁二酸酐，加热溶解，同时加入干燥的吡啶，搅拌下回流反应2-10小时，停止反应后冷却至室温，反应所得混合物经减压蒸发至呈粘稠状，再加入无水乙醚沉淀得到白色产物，抽滤，再用二氯甲烷溶解产物，滤去不溶物，加入无水乙醚沉淀得到白色产物，重复数次，抽滤后真空干燥至恒重，得到端羧基聚乙二醇；

(b)PEG-HA的制备