[发明专利]一种雌二醇透皮喷雾剂及其制备方法

说明书

技术背景

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种雌二醇透皮喷雾剂及其制备方法。

背景技术

雌二醇是内源性雌激素，主要的临床应用有：改善更年期症状(治疗更年期综合症)、降低缺血性心血管疾病的危险性和病死率、预防早老性痴呆即阿尔兹海默病、防治骨质疏松症等。

目前，雌二醇最常用的给药方法是口服、阴道给药和经皮给药。口服的给药方法，由于存在肝首过效应，雌二醇的口服生物利用度很低，半衰期为1.7h；且雌二醇会影响肝内蛋白质的代谢，可能导致胆囊炎等疾病，存在较大的副作用。阴道给药方式会对患者产生子宫放大反应的副作用，且患者适应性差。

理想的经皮给药方式候选药物的分子量应在500以下，熔点小于200℃，在水和油中均有一定的溶解度，饱和水溶液的pH在5～9之间。由于皮肤对外界物质的屏障作用，候选药物的日给药剂量一般小于50mg/天。另外，生物半衰期短(＜5h)、首过效应大、分布容积小的药物，制成经皮给药制剂可以避免首过效应，延长药物作用时间，减少血药浓度波动。雌二醇的理化性质符合经皮给药候选药物的要求。

雌二醇经皮给药不但可以达到与口服给药一样好的效果，而且能避免肝脏首过效应和血药浓度的波动，同时，胃肠道的副反应也更少。雌二醇的经皮给药已广泛用于绝经后潮红、盗汗等症状的治疗，同时，也用于心血管疾病、骨质疏松和卵巢功能退化的预防。

目前，雌二醇的经皮给药制剂有贴剂、乳膏和凝胶等。雌二醇的经皮给药贴剂含有活性物质雌二醇和一些促透剂或其他活性物质，并具有对活性物质和湿气不渗透的背层、含活性物质的基质层以及保护层的层状结构。市场上在售的雌二醇贴剂有伊尔、得美素(Dermestril)、松奇(Fem 7)、欧适可(Oesclim)、康美华(Climara)，国外市场还有Esclim、EstradermMENOSTAR、Vivelle-Dot等。申请号为CN95194678.1、CN99808853.6、CN95197296.0的中国专利申请以及中国专利ZL95194677.3、ZL95111587.1、ZL99808852.8、ZL94192007.0和ZL01819090.1中公开了不同的雌二醇贴剂，这些雌二醇贴剂都具有基本层状结构，但它们又各自具有不同的特点。市场上在售的凝胶商品有雌二醇凝胶、爱斯妥(EstroGel)，国外市场还有Elestrin、。贴剂给药存在着皮肤刺激性和粘贴性能的问题，乳膏和凝胶等半固体制剂不能准确地决定给药剂量，容易因摩擦而去除，不仅影响透皮效果，而且污染衣物，患者顺应性差，存在着技术缺陷。

美国食品和药物管理局(FDA)批准维瓦士(VIVUS)公司的雌二醇定量透皮喷雾剂伊伐米特(EvaMist)上市，用于治疗绝经后妇女中度至严重的血管舒缩症状。此透皮喷雾剂由雌二醇、挥发性溶媒乙醇和水杨酸乙基己酯组成，但存在着药效持久性相对较差的技术问题。

发明内容

本发明提供了一种具有持续稳定的血药浓度的雌二醇透皮喷雾剂，该药剂以喷雾的形式给药于皮肤，溶剂挥发后形成均一的聚合物薄膜，药物以分子的形式分散在薄膜中，不但提高了药物经皮渗透的效果，而且患者顺应性好。

本发明还提供了一种雌二醇透皮喷雾剂的制备方法，该制备方法简单，可操作性强，工艺条件要求不高，简单易行，易于工业化生产。

一种雌二醇透皮喷雾剂，由以下重量百分比的原料组成：

雌二醇        0.1％～10％；

聚合物        0.5％～10％；

促渗剂        0～20％；

增塑剂        0～10％；

溶剂          余量。

为了达到更好的发明效果，优选所述的雌二醇透皮喷雾剂，由以下重量百分比的原料组成：

雌二醇        0.2％～6％；

聚合物        2％～8％；

促渗剂        0～5％；

增塑剂        0～1％；

溶剂          余量。

为了达到雌二醇透皮喷雾剂持续稳定给药的目的，需要加入能形成薄膜的聚合物，所述的聚合物优选为甲基丙烯酸酯共聚物、乙烯吡咯烷酮共聚物、纤维素衍生物中的一种或多种，具体使用时可根据这些聚合物理化性质通过溶剂调节其在雌二醇透皮喷雾剂中的浓度，以使雌二醇透皮喷雾剂在使用时的成膜速度和成膜性状良好。