[发明专利]一种埃博霉素衍生物及其制备和药物应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的埃博霉素衍生物，能够高效特异性结合微管蛋白(Tubulin)，以及这种微管蛋白抑制剂在治疗癌症应用。

技术背景

微管(microtubule)是广泛存在于真核细胞中的空管结构(内管直径约15微米，外管直径约24-26微米，管壁厚度约5微米)，其基本组成单位是α微管蛋白(α-tubulin)和β微管蛋白(β-tubulin)结合而成的异二聚体。α微管蛋白(α-tubulin)是由450个氨基酸组成和β微管蛋白(β-tubulin)是由455个氨基酸组成，这两种微管蛋白具有相似的三维结构，能够紧密地结合成二聚体，作为微管组装的亚基，它们的分子量约55kDa。这两种微管有35～40％的氨基酸序列同源。M.A.Jordan、L.Wilson等《microtubules and action filaments：dynamic target for cancer chemtherapy》curr.Opin.cell biol.1998，10(1)：123-130的研究表明，微管在肿瘤细胞的有丝分裂过程有非常重要的作用，以微管为靶点的抗肿瘤药就是利用其动力学特性，或促进微管解聚或抑制微管聚合，从而达到直接影响细胞的有丝分裂，并影响细胞的诸多正常生理功能，使细胞分裂停止于M期的目的。

埃博霉素(epothilones)是一类大环内酯类化合物，由粘细菌纤维堆囊菌(Sorangium Cellulosum)产生的次级代谢产物。Gerth K.、Bedorf N.和Hofle G.等《Epothilone A and B：antifungal and cytotoxic compounds from sporangium celuulosum，production，physico-chemical and biological property》.Cancer Res.1995，55：2325-2333研究表明埃博霉素A和埃博霉素B具有与紫杉醇具有相同的抑制肿瘤细胞生长的作用机制，并且对多重耐药肿瘤细胞和耐紫杉醇的肿瘤细胞均表现强大的抗癌活性。其他埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E和埃博霉素F都具有与埃博霉素A和B类似的抗癌活性。因此很多对埃博霉素的衍生物被不断研究出来用于临床试验，例如衍生物之一的伊沙匹隆ixabepilone)已经在2007年10月获得美国FDA的批准，另外百美时施贵宝(Squibb)公司的埃博霉素B的另一个半合成类似物BMS-310750和诺华(Novartis)公司的埃博霉素B(EP0906)及其类似物(ABJ879)；还有罗氏(Roche)公司的埃博霉素D(KOS-862)和埃博霉素D的类似物KOS-1584和以及先灵(Schering)公司的埃博霉素B的类似物ZK-Epo都在临床状态。现有这些埃博霉素衍生物的活性尽管比紫杉醇好一些，但是活性范围与埃博霉素相比并没有很大改善，从而造成用药剂量比较大，潜在体内毒性比较大。

本发明也属于埃博霉素的衍生物范围，实验显示本发明的化合物的活性比现有的埃博霉素的衍生物具有更好的活性。

发明内容

本发明提供如下式(I)～(III)化合物，或者其药用盐：

具有如下结构式的化合物，或者其药用盐：

其中式(I)和式(II)的R1是甲基、或者乙基、或者丙基、或者异丙基、或者其他C3-C5的脂肪烃基团；R2是甲基或者氢；R3基团是甲基。

其中式(III)的R1是氢、或者乙基、或者丙基、或者异丙基、或者其他C3-C5的脂肪烃基团；R2是甲基或者氢。