[发明专利]一种马波沙星的制备方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种动物专用抗菌药的制备方法，特别涉及一种制备马波沙星的新方法。

(二)背景技术

马波沙星(marbofloxacin)为动物专用新型氟喹诺酮类抗菌药，化学名为：9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶[3，2，1-i，j][4，1，2]苯并噁二嗪-6-羧酸，由罗氏公司研制开发的，结构式如下所示：

马波沙星中间体：6-氟-1，4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸碱金属盐，其结构式如式(II)所示：

M为碱金属阳离子。

式(II)所示化合物：6-氟-1，4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸碱金属盐是合成马波沙星的重要中间体，其在中国专利CN1053907C中早已公开，该专利制备马波沙星的方法如Scheme1所示：

该方法是通过式(III)所示的化合物在水介质中于80～120℃与至少10mol当量的碱金属氢氧化物反应大约20～100小时，生成如式(II)所示的马波沙星中间体，其中水解过程中会产生乙醇，乙醇会与式(II)中的羟基反应生成欧洲药典6.1所记载的杂质E。然后用甲酸甲醛对式(II)进行环合反应，最后用碱中和得到式(I)所示的马波沙星。

很显然上述方法反应时间长，而且反应过程中会产生一个式(E)所示的杂质，需要多次精制才能去除，生产成本高，不利于商业化生产。

(三)发明内容

本发明的目的是提供一种制备高纯度马波沙星的新方法，该方法反应时间短，纯度高，降低了生产成本，适宜商业化生产。

本发明采用的技术方案如下：

一种如式(I)所示的马波沙星的制备方法，所述的方法按照以下步骤进行：(1)将式(V)所示的6，7，8-三氟-1，4-二氢-1-(N-甲基甲酰氨基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯与甲苯、三乙胺和N-甲基哌嗪搅拌混合，加热至回流，反应8～12h，降温至室温，加入水和氢氧化钾，再升温至60～90℃反应3～5小时，降温至20～25℃，分出水相，水相用盐酸调pH至6.8～7.2，然后用二氯甲烷萃取，取二氯甲烷层减压浓缩得式(IV)所示化合物：6，8-二氟-1，4-二氢-1-(N-甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸；所述的式(V)所示的化合物与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的投料质量之比为1∶4～7∶0.2～0.6∶0.4～0.6∶4～7∶0.3～0.8；(2)将式(IV)所示化合物在水介质中，125～160℃于0.1～0.4Mpa下与氢氧化钾反应5～12h，得到式(II)所示化合物：6-氟-1，4-二氢-8-羟基-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸或其钾盐，将反应液降温至40～50℃，滴加甲酸水溶液、甲醛水溶液，升温至70～75℃环化反应6～10h，反应物经后处理得到式(I)所示马波沙星；步骤(2)中所述的式(IV)所示化合物与水、氢氧化钾的质量比为1∶1.67～3.34∶0.79～1.59；所述的甲酸水溶液折百后甲酸的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为1.33～2.66mL/g、甲醛水溶液折百后甲醛的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计为0.81～1.62mL/g；

式(II)中M为H或碱金属阳离子，所述碱金属阳离子为K⁺。

本发明所说的甲酸水溶液、甲醛水溶液折百后甲酸、甲醛的体积是指折算成纯甲酸、甲醛的体积，通常甲酸、甲醛会以其水溶液的形式加入，本发明所述的水，通常推荐使用纯化水。

所述的步骤(1)中式(V)所示的化合物与甲苯、三乙胺、N-甲基哌嗪、水和氢氧化钾的质量之比优选为1∶4～5∶0.3～0.4∶0.4～0.46∶5.6～6.8∶0.43～0.75。

所述的步骤(1)中盐酸当量浓度为6～12mol。

所述的步骤(2)中反应液与氢氧化钾的反应温度为125℃，反应时间为12h。

所述的步骤(2)中所述的式(IV)所示化合物与水、氢氧化钾的质量比为1∶2.4～3∶1.1～1.2，更优选为1∶1.8～3∶1.0～1.5；所述的甲酸水溶液折百后甲酸的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计优选为1.60～2.13mL/g、甲醛水溶液折百后甲醛的体积用量以式(IV)所示化合物的质量计优选为1.08～1.35mL/g。