[发明专利]一种复方左亚叶酸钠氟尿嘧啶抗肿瘤药

说明书

技术领域

本发明涉及一种复方左亚叶酸钠氟尿嘧啶抗肿瘤药。

背景技术

1957年氟尿嘧啶(5-Fu)的发现是结直肠癌化疗的一个里程碑，早期使用5-Fu姑息化疗可使结直肠癌患者的生存期从平均4-6个月显著提高到7.5-12个月。从此，抗癌药物5-Fu被证实对许多肿瘤有效。到了1970年代后期，5-Fu各种作用机制被阐述，这正是使用生物调节剂亚叶酸改进5-Fu原有有效性的起点。

5-Fu是目前应用最广的抗嘧啶类药物，5-Fu抗瘤谱广，主要用于治疗消化道肿瘤，也常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、子宫颈癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌等。

由亚叶酸调节5-Fu是现今最有效的5-Fu化疗方案，奥沙利铂和伊立替康等活性抗肿瘤药物的效应也只有在与5-Fu/亚叶酸联合使用的情况下得以完全体现。

亚叶酸是一种叶酸补充制剂，其结构上是一种非对映异构体混合物，经拆分后可分别得到左旋体和右旋体，右旋体无生理活性，亚叶酸的生物活性物质为左旋体称为左亚叶酸，临床上，半量的左亚叶酸与左亚叶酸是生物等效的；左亚叶酸主要用于肿瘤药物治疗中的解毒拮抗剂，左亚叶酸通过加强对胸苷酸合成酶(TSH)的抑制，而增强5-Fu的抗肿瘤作用，可减轻抗叶酸物质所引起的毒副反应，同时以增强抗叶酸药物对癌细胞的细胞毒作用，使化疗具有更好的选择性。左亚叶酸与5-Fu联合应用，比5-Fu单独应用有较高的治疗效果和成活率。

正如上述描述，左亚叶酸生物调节5-Fu是现今的标准方法。从肿瘤生物学角度来看，同时连续输注5-Fu和左亚叶酸，以期在整个输注过程完全利用胸腺嘧啶合成酶、5-Fu代谢物，以及左亚叶酸衍生物形成稳定四面体复合物所产生的效应，这也是抑制并破坏快速增殖肿瘤细胞的关键机制。然而，临床上通常使用的左亚叶酸为钙盐，左亚叶酸钙活性成分是左亚叶酸，钙离子没有药理作用，且对活性没有帮助。同时使用左亚叶酸钙和5-Fu，会使输注液产生沉淀，引起输液导管的堵塞。临床上，左亚叶酸钙必须与5-Fu错时给药。

为了克服左亚叶酸钙的高钙血症、血管刺激、心脏受损及滴速受限等副作用，左亚叶酸钠注射剂上市了，左亚叶酸钠的用法与左亚叶酸钙相同，均为：静脉注射本品后，接着用5-FU静注。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种能充分发挥左亚叶酸生物调节作用的复方左亚叶酸钠氟尿嘧啶抗肿瘤药。

本发明目的的实现方式为，一种复方左亚叶酸钠氟尿嘧啶抗肿瘤药，由左亚叶酸钠和氟尿嘧啶组成，左亚叶酸钠的标量-左亚叶酸和氟尿嘧啶的重量比为1∶2-30。

广州加成医药科技有限公司通过实验证明，复方左亚叶酸氟尿嘧啶较左亚叶酸钠与5-FU的错时使用，能更好的发挥左亚叶酸的生物调节作用，两者协同使肿瘤的治疗更安全和有效。同等剂量下，配伍使用较错时给药有更长的肿瘤进展时间，总体生存期延长，毒副反应降低，药品二次污染的风险也降低。毒性的降低，使得临床上可使用大剂量的5-FU，以达到杀灭肿瘤细胞的功效。

具体实施方式

本申请人发现，左亚叶酸钠较左亚叶酸盐，包括钙盐在内的其它盐，具有更高的生物相容性，左亚叶酸钠能与5-FU在溶液中(水、葡萄糖溶液、生理盐水溶液)稳定存在，即使该溶液经冷冻成固体，再加热复溶后，仍能稳定共存，其含量、有关物质等指标均未发生变化；同时使用左亚叶酸钠和5-FU能维持细胞内2种药物的高浓度，最大限度的利用了左亚叶酸的生物调节作用。故本申请人将左亚叶酸钠和氟尿嘧啶制成复方制剂。

本发明由左亚叶酸钠和氟尿嘧啶组成，左亚叶酸钠的标量-左亚叶酸和氟尿嘧啶的重量比为1∶2-30。左亚叶酸钠的标量-左亚叶酸和氟尿嘧啶的优选重量比为1∶2-10。

制剂是冻干针剂或注射液，制剂辅料为甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖、氢氧化钠、氯化钠中的一种或多种。制剂辅料的加量为剂型所需要的量。

制剂优选是冻干针剂，冻于针剂的辅料为甘露醇、右旋糖酐、氢氧化钠中的一种或多种，制剂辅料的加量为剂型所需要的量。

本发明所指出的左亚叶酸钠的标量，是以左亚叶酸给出的。如：50mg的左亚叶酸钠是指含有50mg左亚叶酸的左亚叶酸钠。

左亚叶酸钠的分子量为607.48，左亚叶酸的分子量为473.44；即：64.2g左亚叶酸钠含有50g左亚叶酸。

为证实药物的临床治疗效果优于两者错时使用的临床效果，广州加成医药科技有限公司作了两者临床治疗效果的对比试验，试验情况如下。

实验例：氟尿嘧啶注射剂和左亚叶酸钠注射剂配伍输注与两者错时使用。