[发明专利]一种合成1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁胺的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别是涉及治疗糖尿病的药物的合成，具体地说是治疗糖尿病的药物瑞格列奈的一个中间体即1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁胺的合成方法。

背景技术

瑞格列奈(repaglinide)化学名S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸，是一种治疗II型糖尿病的口服非磺酰脲类胰岛素释放促进剂，它属于甲基苯甲胺苯甲酸类的一种，具有吸收快，作用时间短的特点，具有较好的安全性，与双胍类药物有协同作用，即可单独给药，又可与其它降糖药联合用药以增加疗效。

瑞格列奈是由两个中间体缩合而成，其中之一就是(S)1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁胺，很多文献都对该中间体的合成方法有过报道，比如：

吉林大学学报(理学版)2008，46(3)中以邻氯苯腈为原料经哌啶化胺解以及拆分，可得目标化合物；另外，吉林大学学报(理学版)2007，45(1)中是以邻氟苯甲醛为原料，经格氏反应，重铬酸钠氧化，哌啶化和胺解得到目标化合物。

中国医药工业杂志2008，39(10)中以邻氟苯甲醛为原料，经格氏，次氯酸钠氧化，哌啶化，肟化，还原，拆分得到目标化合物。

US20040192921A1中采用的方法是先将邻氟苯甲醛经格氏反应得到醇，再用MnO₂氧化为酮，再哌啶化肟化和还原得到胺。

上述合成方法中所使用到的氧化物多为含铬及锰等重金属元素的化合物，而这类化合物的操作危险性大，对环境的危害程度高，通常需要特殊的处理方法，因此给工业化生产带来极大不便。

发明内容

本发明需要解决的技术问题是提供一种合成1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁胺的方法，它是以邻氟苯甲醛为原料，经格氏反应得到中间产物1-邻氟苯基-3-甲基丁醇；然后用过氧化氢和次氯酸钠氧化，合成瑞格列奈中间体1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁胺。该合成方法反应条件温和，操作简单、安全，环境污染小，具有简单、高效、无重金属氧化剂的特点，适宜工业化生产目标产物。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种合成1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁胺的方法，所述合成方法按照以下的步骤顺序进行：

a.1-邻氟苯基-3-甲基丁醇，即A的制备以邻氟苯甲醛为原料，和异丁基溴化镁反应，得到化合物A，；

b.1-邻氟苯基-3-甲基丁酮，即B的制备

产物A经过氧化氢和次氯酸钠氧化，得化合物B；

c.1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁酮，即C的制备

B与哌啶在回流状态下反应，得化合物C；

d.1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁肟，即D的制备

C在盐酸羟胺和氢氧化钠存在下反应，得化合物D；

e.目标产物1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁胺的制备

D在氯化镍作催化剂、硼氢化钠作还原剂的条件下反应，得目标产物，即1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁胺。

以上是本发明的基本步骤，以邻氟苯甲醛为原料，经格氏反应得到中间产物1-邻氟苯基-3-甲基丁醇；然后用过氧化氢和次氯酸钠氧化，合成目标产物，反应条件温和，操作简单、安全，环境污染小，具有简单、高效、无重金属氧化剂的特点，适宜工业化生产目标产物。

作为本发明的一种限定，所述步骤a按照以下步骤进行：

取摩尔比为1∶0.5～5的溴代异丁烷、Mg粉，先将1/15～1/20的溴代异丁烷与Mg粉混合，加入足够量的乙醚作为溶剂，搅拌使反应引发，

滴入剩余的溴代异丁烷，冰浴降温至-10～10℃，保持温度的同时滴入邻氟苯甲醛，滴毕保温2～4小时，其中所加入格氏试剂与邻氟苯甲醛的摩尔比为1∶0.5～5(注：格氏试剂与邻氟苯甲醛的投料比中，因为格氏试剂是由镁粉和溴代异丁烷制备而来，所以在实际操作中按照溴代异丁烷或者镁粉不足量的一方可计算得到格氏试剂的理论量，再以这个理论量为基准去计算邻氟苯甲醛的投料量)，

TLC监测反应结束后，加水，萃取，浓缩，减压蒸馏，得A。

作为本发明的另一种限定，所述步骤b的反应路线如下：

具体地，步骤b按照以下步骤进行：

取摩尔比为1∶1～10∶1～10的A、次氯酸钠和过氧化氢，常温下反应，反应结束后处理，即得到B。

作为本发明步骤c的限定，其反应路线如下：

具体地，步骤c是这样进行的：