[发明专利]增强阿片镇痛剂的镇痛作用的方法及试剂

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和药学领域；更具体地，本发明涉及增强阿片镇痛剂的镇痛作用的方法及试剂。

背景技术

δ阿片受体(DOR)和μ阿片受体(MOR)都属于G蛋白偶联受体超家族的成员，它们在疼痛的调控中起作用。一般认为，DOR在痛觉传入末稍主要介导了脊髓背角神经元分泌的内源性阿片肽的抑制性作用，而MOR是阿片镇痛剂——吗啡的主要药物靶点。受体异源寡聚体的形成在G蛋白偶联受体超家族成员中是普遍存在的，早期药理学研究发现DOR的配体分子能够调控MOR的活性，暗示了DOR和MOR间的相互关联。利用生物化学的方法，研究者发现不仅在MOR和DOR共转染的细胞而且从脊髓中分离的膜结构都存在二者形成的异源寡聚体。更为重要的是，药理学方法阻断或遗传学方法敲除DOR都能够增强MOR介导的痛觉丧失。然而，MOR和DOR间物理上的相互作用在痛觉调控中的重要性仍然需要进一步确定。此外，了解DOR激动剂诱导的MOR活性抑制作用机制，可以为增强以MOR为靶点镇痛剂的效用和降低副作用提供一种新的思路和方法。

选择性激动剂刺激后，G蛋白偶联受体被激活并内吞，接着通过再循环途径复敏或者进入降解途径导致受体下调。研究表明，内吞后的MOR和DOR经历不同的加工过程。MOR激动剂DAMGO处理后，内吞的MOR主要通过再循环途径回到细胞膜上复敏，而DOR的激动剂处理后内吞的DOR主要被运输到溶酶体降解。激动剂诱导的阿片受体的磷酸化和泛素化在受体的内吞和降解中起了重要的作用。然而，以前的研究都是在外源单独转染MOR或DOR的细胞上进行的，那么在共表达两种受体的转染细胞或是神经元内MOR的运输是否受到DOR的调控还不清楚。以前的研究暗示当两种受体共内吞时，它们共享相同的内吞后途径，而这一途径在单独表达其中一种受体时是不被采用的，因此受体的异源寡聚化可能是其中的一种机制。

综上，本领域目前对于DOR与MOR两者的相互作用以及它们在细胞中的内吞机制还存在诸多不清楚之处。因此，本领域还有必要对此进行进一步的研究，从而开发出对于调控痛觉有用的产品。

发明内容

本发明的目的在于提供增强阿片镇痛剂的镇痛作用的方法及试剂。

在本发明的第一方面，提供抑制δ阿片受体(DOR)与μ阿片受体(MOR)相互作用的物质的用途，用于制备增强阿片镇痛剂的镇痛作用的制剂。

在另一优选例中，所述的抑制δ阿片受体与μ阿片受体相互作用的物质选自：

δ阿片受体的抑制剂；

μ阿片受体的第一跨膜结构域蛋白(MOR TM1)；或

羧基端连接有穿膜肽的μ阿片受体的第一跨膜结构域蛋白。

在另一优选例中，所述到抑制δ阿片受体(DOR)与μ阿片受体(MOR)相互作用的物质还用于制备治疗疼痛的制剂。

在另一优选例中，所述的羧基端连接有穿膜肽的μ阿片受体的第一跨膜结构域蛋白是一融合蛋白，其氨基端为μ阿片受体的第一跨膜结构域蛋白，羧基端为穿膜肽。

在另一优选例中，所述的融合蛋白的氨基端为μ阿片受体的第一跨膜结构域蛋白，羧基端为反式激活蛋白(Transactivator，TAT)，Polyarginine，Penetratin，MAP或Transportan。

在另一优选例中，所述的δ阿片受体的抑制剂选自：naltrindole、ICI 174，864，TIPP，Naltriben。

在另一优选例中，所述的阿片镇痛剂是作用在Mu阿片受体上的镇痛药。

在另一优选例中，所述的阿片镇痛剂包括但不限于：阿片生物碱类(如吗啡、可待因)或人工合成品(如哌替啶、丁丙诺啡、埃托啡、芬太尼、美沙酮、二氢埃托啡等)。

在另一优选例中，所述的阿片镇痛剂是吗啡。

在另一优选例中，所述的镇痛作用包括：脊髓水平的镇痛作用，热痛，炎性痛以及机械痛等。

在另一优选例中，所述的痛是：慢性疼痛，急性疼痛。

在另一优选例中，所述的痛是：伤害感受器性疼痛，神经病理性疼痛。