[发明专利]小白菊内酯作为血小板活化因子拮抗剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种天然化合物小白菊内酯(Parthenolide)在医药技术领域的新用途，特别是其作为血小板活化因子(PAF)拮抗剂的新应用。

背景技术

小白菊内酯(Parthenolide)是天然来源的倍半萜内酯化合物，其结构式如下：

化学名：Oxireno[9，10]cyclodeca[1，2-b]furan-9(1aH)-one，2，3，6，7，7a，8，10a，10b-octahydro-1a，5-Dimethyl-8-methylene-，[1aR-(1aR＊，4E，7aS＊，10aS＊.10bR＊)]-

分子式：C₁₅H₂₀O₃

分子量：248.32

小白菊内酯最早由菊科植物小白菊中分离得到，故定名为小白菊内酯。其后发现在菊科和木兰科多种植物中均存在，如黑柄春黄菊Anthemis melampodina，银扇叶菊蒿Tanacetumargenteum(Lam.)Willd.subsp.flabellifolium(Boiss.et.Heldr.)Grieson，密集菊蒿T.densumsubsp.amani Heywood，玉兰Magnolia denudate Desr.，荷花玉兰M.grandiflora L.，台湾含笑Michelia compressa(Maxim.)，印度含笑M.nilagirica var.walkeri Hook f.&Thoms.等。被证明有抗炎，抑制平滑肌收缩，抑制环氧化酶-2和细胞活素表达，抑制血栓素，细胞毒等多种生理活性。2005年公开的一项研究发现小白菊内酯的抗肿瘤作用机制非常独特，是目前发现的唯一可以作用于白血病干细胞的化合物。

血小板活化因子(PAF，Platelet Activating Factor)是一种具有生物活性的脂质递质，1972年由Bemreniste等发现。最初被认为与血小板的聚集和分泌有关，其诱导的血小板聚集过程不依赖于腺苷二磷酸(AD P)或花生四烯酸(AA)的代谢产物TXA₂，被认为是诱导血小板聚集的第三条途径，但进一步研究表明，PAF特殊的受体与G蛋白耦联发生作用，PAF受体还与细胞内信号传导途径有关，发挥着多种多样的生物功能。

PAF是目前已知最具特异性的血小板活化的标志物，也是最强的血小板聚集剂，在体内有着类似于激素的广泛生物学活性，在启动和扩大血栓形成中具有重要意义。同时，内皮细胞分泌的血小板活化因子也是血小板、中性粒细胞和单核细胞的强激活剂，诱导血小板与炎症部位的内皮细胞粘附，同时还能趋化白细胞穿过单层内皮细胞；增加微血管的通透性，在炎症及哮喘等疾病中起重要作用。PAF发挥生物学效应主要是通过细胞膜表面的PAF受体(PAFR)结合而实现，其细胞内信息传递主要是由G蛋白介导，PAF通过与G蛋白耦联，激活磷脂酶C，引起储存池中Ca²⁺释放和血小板细胞骨架重组，使血小板活化，导致血管收缩，通透性增高，微循环障碍及炎性反应；PAF还可促进AA代谢产生TXA₂，促进颗粒释放ADP、5-HT等进一步增强炎性反应和血小板聚集。PAF使血小板和中性粒细胞聚集；促使多种细胞使之产生趋化性及化学激动；参与呼吸暴发和超氧化物的形成、蛋白质的磷酸化；作用于蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC)、花生四烯酸及磷酸肌醇的代谢；促使糖原的分解；促使肿瘤坏死因子的产生等。