[发明专利]一种二甲胺基亚甲基取代葡萄糖碳苷异黄酮盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种二甲胺基亚甲基取代葡萄糖碳苷异黄酮盐酸盐的制备方法，属医药化学技术领域。

背景技术

葛根素是一种心脑血管疾病治疗药物，其化学名称为7，4′-二羟基-8-β-D-葡萄糖基异黄酮。

心脑血管疾病是危害人类生命与健康的常见病和多发病，是中老年人致死和致残的主要疾病。据世界卫生组织统计，全世界每年约有1500万人死于心脑血管疾病，占总病死亡率的50％以上，严重威胁着人类的健康。到2015年，几乎有2000万人将死于心血管病，主要死于心脏病和中风。预计它们将继续成为死亡的一个主要原因。心脑血管疾病流行病学数据显示，心脏病和中风等心脑血管疾病是我国首位死亡原因。中国卫生部2005年公布的资料显示：中国人口的总死亡率中心脑血管疾病死亡率高居首位，城市居民脑血管死亡率达21.2％，心脏病死亡率17.9％；而农村居民脑血管死亡率也达21.2％，心脏病死亡率11.8％。

葛根素发现于上世纪70年代，是从豆科植物野葛干燥根中提取的一种异黄酮类化合物。其化学名为7，4′-二羟基-8-β-D-葡萄糖基异黄酮。主要用于心脑血管疾病的治疗。葛根素具有明显的心脑血管药理作用，于1994年成功上市投入临床使用，广泛用于心脑血管疾病的治疗，具有疗效确切和药源丰富等特点。但葛根素水溶性差，口服生物利用度低，且在临床使用中出现了严重的急性血管内溶血，并能导致死亡，这大大限制了葛根素的临床应用。因此，迫切需要对其结构进行改造，制备其衍生物，以期找到理化性质和生物利用度优于葛根素，活性与之相当或更佳，无不良反应或不良反应减小的心脑血管疾病方面的新化合物。我们针对葛根素水溶性差的缺点，通过在葛根素苯环上引入水溶性基团烷胺基烷基，设计合成了一系列衍生物，并对其水溶性及抗缺氧和扩血管活性进行了初步评价并申请了中国发明专利(CN02159418.X(2002))。结果表明，水溶性基团烷胺基烷基的引入大大利于水溶性增强，且多数化合物保留了抗缺氧和扩血管活性，个别化合物活性强于葛根素。二甲胺基亚甲基取代的葡萄糖碳苷异黄酮即为其中之一。其结构特征为：在母体结构4′位羟基邻位通过与甲醛及二甲胺反应引入了二甲胺基亚甲基。但是专利CN02159418.X(2002)中涉及的合成方法，是将葛根素与甲醛和二甲胺在乙醇中回流5小时，经大量硅胶(80倍质量)进行柱层析分离纯化得到非盐酸形式的二甲胺基亚甲基取代葡萄糖碳苷异黄酮。该法仅适合于克级以下量的制备，在放大规模制备时分离困难，纯化方法成本高。

本发明的目的在于能够提供一种能够将二甲胺基亚甲基片段引入到葛根素药物分子结构中并制备成盐酸盐的经济、可放大(2公斤以上)的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种二甲胺基亚甲基取代葡萄糖碳苷异黄酮盐酸盐的制备方法。

二甲胺基亚甲基取代葡萄糖碳苷异黄酮为一种曼尼希碱，可通过曼尼希反应进行合成，常规的方法是用原料与二甲胺和甲醛反应，但存在缺陷：

专利CN02159418.X(2002)中涉及的合成方法，是将7，4′-二羟基-8-β-D-葡萄糖基异黄酮与甲醛和二甲胺在乙醇中回流5小时，经大量硅胶(粗品质量的80倍)，并以二氯甲烷-甲醇组合溶剂为洗脱剂进行柱层析分离纯化得到非盐酸形式的二甲胺基亚甲基取代葡萄糖碳苷异黄酮。该法仅适合于克级以下量的制备，在放大规模制备时分离困难，纯化方法成本高，污染严重。

发明人经过大量工作优化选择，发现以N，N，N′，N′-四甲基二胺基甲烷二甲胺和甲醛进行反应，并将产物制备成盐酸盐然后经脱色和重结晶，可实现2公斤级以上目标产物的制备和纯化。具体的说，该方法包括以下步骤：

(1)在极性溶剂中，7，4′-二羟基-8-β-D-葡萄糖基异黄酮与N，N，N′，N′-四甲基二胺基甲烷反应，制备7，4′-二羟基-3′-二甲胺基甲基-8-C-β-D葡萄糖基异黄酮粗产品；

(2)7，4′-二羟基-3′-二甲胺基甲基-8-C-β-D葡萄糖基异黄酮粗产品与盐酸反应，制备7，4′-二羟基-3′-二甲胺基甲基-8-C-β-D葡萄糖基异黄酮盐酸盐粗产品；

(3)7，4′-二羟基-3′-二甲胺基甲基-8-C-β-D葡萄糖基异黄酮盐酸盐粗产品经硅胶脱色和重结晶，制备7，4′-二羟基-3′-二甲胺基甲基-8-C-β-D葡萄糖基异黄酮盐酸盐纯品。