[发明专利]泵铁蛋白的调控及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及泵铁蛋白的调控及其应用。

背景技术

铁元素是体内合成血红蛋白、肌红蛋白的重要原料，也是一系列氧化还原反应系统中一些酶的辅酶，参与氧的运输、细胞呼吸，DNA合成等重要生理过程[1]。铁缺乏可导致细胞生长停滞甚至死亡；而在铁蓄积的状态下，二价铁与过氧化氢和脂质过氧化物反应，分别产生羟基自由基和脂质自由基，这些自由基破坏蛋白、核酸及细胞膜，对细胞有毒性。因此铁代谢稳态调控在维持机体新陈代谢过程中具有重要作用[2]。

泵铁蛋白(Ferroportin)是目前已知的唯一往细胞外运输铁的跨膜蛋白，它存在于肠壁上皮细胞的基底层、巨噬细胞、肝脏细胞以及胚胎细胞膜上，将铁从细胞内转运到细胞外[3-4]。Mckie等发现在爪蟾卵母细胞中高表达Fpn，细胞内铁减少[5]。Donovan等研究发现，斑马鱼胚胎中泵铁蛋白突变，影响铁从卵黄囊到胚胎的转运，说明Fpn是重要的泵铁蛋白[6]。泵铁蛋白mRNA的5’端具有铁调控区域，研究发现破坏Fpn启动子区域引起小鼠贫血[7]。泵铁蛋白突变人群中，脏器内铁逐渐累积，以内皮系统巨噬细胞累积更为严重。以上都说明了泵铁蛋白具有重要的运输铁功能[8-9]。泵铁蛋白全身敲除胚胎致死[4]，充分说明了泵铁蛋白在铁转运中的重要作用。

研究发现，铁代谢紊乱会导致很多与铁代谢直接相关或间接相关的疾病。铁缺乏会导致缺铁性贫血[10]，而铁过载会导致多器官铁累积的血色病[11-12]，由于铁过载，会导致氧化压力的增加，产生的自由基，破坏细胞及组织的正常功能，血色病患者晚期多并发糖尿病[13]或肿瘤[14-16]等疾病。目前很多研究发现，铁代谢和神经系统的发育以及各种神经性疾病相关，如神经系统内铁代谢紊乱将加速或导致老年痴呆等神经系统疾病的发生和发展[17-18]。同时，铁是动物、细菌或病毒等微生物体内重要的微量元素，都需要铁来进行正常的代谢功能，机体和病原体存在着各自的竞争机制来利用铁元素。铁过载破坏了机体的代谢平衡，使细菌等病原体更容易利用机体内的铁，增加了机体对细菌的易感性[19-22]。另外在慢性炎症病人中，由于炎症上调hepcidin的表达(调控铁在肠道的吸收及细胞内铁的外排)，使得肠道铁吸收减少，细胞内铁外排减少，导致缺铁性贫血[23]。在很多癌症组织中，铁代谢失调，如在乳腺癌患者中，泵铁蛋白表达下调，乳腺癌患者中泵铁蛋白高表达，hepcidin低表达，10年存活率大于90％[15]。以上充分说明了铁代谢平衡在机体代谢中的重要性。

泵铁蛋白是已知的唯一往细胞外运输铁的跨膜蛋白，主要表达在肠道，巨噬细胞，以及肝脏，定位在细胞膜上控制细胞铁的外排来影响机体和细胞整体的铁代谢。铁代谢失调会导致贫血及血色病以及其它的并发症，如糖尿病，感染等。而在很多代谢性疾病中也表现出铁代谢失调，如老年痴呆，癌症等。由于铁在基础代谢中的重要性，如作为很多分子的组成部分及很多重要酶的辅酶，因此调控铁代谢平衡也显得尤为重要。鉴于泵铁蛋白在细胞及组织外排铁的重要性，调控泵铁蛋白可以改变机体或细胞内的铁平衡，因此寻找影响泵铁蛋白表达的分子或药物成为必然。这些分子和药物可以通过改变铁代谢，来参与疾病的干预和治疗。我们发现用NF-kB抑制剂或P65敲除来阻断NF-kB通路可以很好地上调泵铁蛋白的表达。由此完成本发明。

发明内容

本发明人发现，在原代培养的巨噬细胞中，NF-kB通路抑制剂BAY11-7082、SN-50都可以上调泵铁蛋白的表达。在P65敲除的MEF细胞系中泵铁蛋白表达也上调；NF-kB的激活分子LPS、PolyI:C和Pam3CSK4则下调泵铁蛋白的表达。实验充分说明NF-kB通路在调控泵铁蛋白的表达过程中起重要作用，阻断NF-kB通路可以上调泵铁蛋白的表达，泵铁蛋白上调将改变细胞或机体内的铁的含量。由于铁在代谢中的重要作用，与很多疾病的发生发展相关，因此调控泵铁蛋白表达可能成为防治铁代谢紊乱相关疾病重要靶点。本发明为疾病防治提供了新理论依据和新靶点。

因此，本发明第一方面提供一种调控NF-kB通路的物质在制备调控泵铁蛋白表达用的药物中的用途。

本发明第二方面提供一种调控NF-kB通路的物质在制备治疗与铁代谢直接相关或间接相关的疾病中的用途。

在一具体实施例中，所述与铁代谢直接相关或间接相关的疾病选自：缺铁性贫血、血色病、血色病患者晚期并发的糖尿病或肿瘤、铁代谢紊乱而加速或导致的神经系统疾病、铁过载导致的机体对细菌的易感性和癌症。