[发明专利]延缓释放阿立哌唑的可注射组合物

说明书

本申请是2004年7月29日递交的申请号为200480025287.8，发明名称为“延缓释放阿立哌唑的可注射组合物”的分案申请。

本发明的背景

以“Abilify”的商标销售的阿立哌唑，是一种多巴胺D₂和5-羟色胺5-HT_1A受体促效剂和5-羟色胺5-HT_2A受体拮抗药。阿立哌唑被用于治疗精神分裂症和其他精神病和CNS方面的紊乱。如美国专利5,006,528中所述。“Abilify”目前以药片的形式用于口服给药。但是，据以前的报道，只有极少数的患者依从口服要求来使用安定药。这样，就存在着改良如阿立哌唑的安定药的给药方法的要求，由此提高患者的依从度，并且最大限度的提高活性剂药理学分布。

发明概述

本发明部分涉及发现了包括阿立哌唑和载体的药物组合物，以浓缩药团注射形式给药而获得的延缓释放分布与通过注射包括活性剂的聚丙交酯共乙交酯微球体的制剂而获得的释放分布相似。这一令人惊讶的结果表明药理学上有益的延缓释放制剂可以不涉及与制造聚合物微球体相关的昂贵费用和复杂性。

从而，本发明涉及用于延缓释放阿立哌唑的可注射组合物，包括注射或者植入包括阿立哌唑的组合物，其中阿立哌唑在哺乳动物的血清中存在的时间至少约为7天，优选的至少约14天，更优选的至少约21天，如约三个月。在优选的实施方案中，该组合物包括阿立哌唑在注射媒介物中的悬浮液，如阿立哌唑药物在注射媒介物中的悬浮液。该阿立哌唑药物可包括阿立哌唑(以晶体，非晶体或者无定型形式)，阿立哌唑的盐，阿立哌唑溶剂化物(包括水合物)，或者是阿立哌唑的其他同质异像体。阿立哌唑或者是阿立哌唑药物，可以按照指定的大小添加。例如，阿立哌唑或者是阿立哌唑药物可以在被微粉化为平均直径小于约100微米的物质以后添加，优选的，平均直径约在30和80微米之间，如被Coulter计数器所确定。

在一个实施方案中，阿立哌唑或阿立哌唑药物是以在注射媒介物中至少约50毫克的阿立哌唑的混合物(包括悬浮液)的形式注射的，如至少约70到210毫克或者多至约900到2100毫克，例如少于5400毫克。阿立哌唑的量可以是至少约10毫克/毫升，优选的约20毫克/毫升或者至少约30毫克/毫升。本发明同时也涉及在延缓释放可注射组合物中向个体提供阿立哌唑的方法，包括给药以至少约10毫克/毫升的阿立哌唑的注射媒介物的混合物，该混合物中包括增粘剂，还涉及在这样的方法中为有用的组合物。

附图简述

该图将依照本发明的皮下注射(皮下浓缩药团)的释放分布与含阿立哌唑的微球体的注射相比较。

本发明的详细描述

本发明涉及用于延缓释放阿立哌唑的可注射组合物，该组合物包括含在注射媒介物中的阿立哌唑的混合物，注射媒介物包括任意的增粘剂。阿立哌唑的量至少约为10毫克/毫升，优选的至少约为20毫克/毫升或者至少约为30毫克/毫升。本发明同时也涉及在延缓释放可注射组合物中向个体提供阿立哌唑的方法，包括给药以含至少约50毫克的阿立哌唑的注射媒介物的混合物。

一般情况下，阿立哌唑将会悬浮在注射媒介物中。在一个实施方案中，阿立哌唑为可自由流动的粉末，基本不含有显著数量的药物赋形剂或者其他化合物。例如，阿立哌唑可以以微粉化状态提供，或者以主要是阿立哌唑的形式提供。阿立哌唑药物如果包含，例如，90％或更多的重量的阿立哌唑的话，可以说是主要包括阿立哌唑，并且少量的(如，重量少于10％的)其他物质是，如在阿立哌唑的生产过程中的残留物。在相当纯的阿立哌唑药物也可能出现其他化合物，包括，如，为促进微粉化、研磨或者粉碎所使用的润湿剂，产物或者原材料的残余溶剂。

本发明的组合物不包括持续释放基质。这些持续释放基质是聚合物和其他大分子(清蛋白)，数量占绝大多数，(如，在全部的固体中占50％的重量或者更多的)，当活性剂分散在其中的时候，则减缓本发明的活性剂对患者的暴露或者是生物药效率。经常使用的聚合物基质是聚丙交酯共乙交酯聚合物。由此，本发明的阿立哌唑药物和/或可注射组合物一般不含较大数量的PLGA聚合物基质。

当然，聚合物经常出现在那些活动性根本不涉及延长药物的释放分布的药物组合物中。例如，加入较少数量的聚山梨醇酯，聚胺，聚乙烯醇和聚乙二醇以促进活性剂在它的媒介物中的可分散性。允许的这样的聚合物内含物的数量意图完成这些功能，并且其数量不可能形成实质的基质结构。