[发明专利]一种晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成工艺，尤其涉及一种晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺。

背景技术

利奈唑胺，化学名：[(S)-N-[[3-(3-氟-4吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺]，是一种抗菌药，用于各种细菌造成的皮肤感染。分子式为C₁₆H₂₀FN₃O₄，具有下式（1）的结构：

（1）

美国专利No.5688792、欧洲专利No.717738、以色列专利No.110802、加拿大专利No.2168560、国际专利WO95/07171和中国专利CN 101128442、CN101220001、CN101774978、文献J. Med. Chem. 39(3)673-679, 1996; Tetrahedron Lett., 40(26)4855,1999；中国医药工业杂志，2010（41）1，61-62，公开了利奈唑胺及其制备方法。

利奈唑胺有多种晶型，通常认为有三种晶型（CN101119979）。J. Med. Chem. 39(3) 673-679, 1996所得到的晶型是晶型Ⅰ，熔点在181.5-182.5℃，红外光谱吸收在3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm^-1。其制备过程如下:黄色的利奈唑胺粗品用硅胶柱(5.5cm*34cm)纯化，然后用3-10%的甲醇-乙酸乙酯溶液洗脱，得到比较纯的产品，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶，收率68.8%。

此工艺使用柱分离纯化，工艺过程复杂，收率低，溶剂使用量大，混合溶剂不易回收且无法直接重复使用。

专利US6444813，US6559305所描述的是晶型2，红外光谱吸收在3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758 cm^-1和粉末X-射线2-theta值在7.10、9.54、13.88、14.23、16.18、16.79、17.69、19.41、19.69、19.93、21.61、22.39、22.84、23.52、24.16、25.28、26.66、27.01、27.77度。

WO2005/035530A1所描述的是晶型3，粉末X-射线 2 θ角的7.6、9.6、13.6、14.9、18.2、18.9、21.2、22.3、25.6、26.9、27.9、29.9度。红外光谱吸收在3338、1741、1662、1544、1517、1471、1452、1425、1400、1381、1334、1273、1255、1228、1213、1197、1176、1116、1082、1051、937、923、904、869、825和756cm^-1。

不同晶型，溶解度，物理性质，甚至稳定性都会有区别。CN101262853公开了一种含利奈唑胺晶型Ⅲ的稳定的药物组合物，实际上在药物领域晶型Ⅰ具有更广泛的应用。文献报道（J Med. Chem. 39(3) 673-679, 1996）的晶型Ⅰ的工艺中使用柱分离，难以实现工业化生产，采用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂，溶剂回收困难，并且收率低。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供公开一种晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺。

晶型Ⅰ型利奈唑胺的蒸发结晶工艺是：将3～5重量份的醇类溶剂溶解1重量份的利奈唑胺，在70～100℃蒸发出重量百分比为60～70%的醇类溶剂，在沸腾状态下诱导Ⅰ型利奈唑胺晶核，降温10～20℃，重新加入蒸发出的醇类溶剂，析出晶体，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，在40～50℃，-0.08～-0.09Mpa下真空干燥得到晶型Ⅰ型利奈唑胺。

所述的利奈唑胺是利奈唑胺粗品或非Ⅰ型利奈唑胺结晶或利奈唑胺混晶。所述的醇类溶剂为正丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。

本发明蒸发过程溶剂使用量少，蒸发速度快，蒸发液内不含晶体，蒸发液可以直接重复使用，利奈唑胺不分解，不变质，收率高，质量好。

附图说明

图1是 晶型Ⅰ型利奈唑胺的X-射线粉末衍射（XRPD）图。

具体实施方式

实施例1