[发明专利]3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物

说明书

本申请是2009年11月2日提交的申请号为200910210392.3、发明名称为“3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2，6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物”申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶型，更具体地说，涉及3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的多晶型物，另外，本发明还涉及该多晶型物的制备方法及其药物组合物。 

背景技术

Muller等在“Amino-substituted thalidomide analogs：Potent inhibitors ofTNF-αproduction”(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，Vol.9，Issue 11，1999年6月7日，pp1625-1630)和中国专利ZL97180299.8中描述了一种3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2，6-哌啶二酮，特别是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮。2005年12月，3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，作为一种具有抗肿瘤性质的免疫调节剂在美国被批准上市，用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。 

3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮可用于治疗疾病和症状的例子包括但不限于：治疗骨髓增生性疾病、骨髓发育不良综合症、血管生成、癌症、疼痛、黄斑变性、骨髓发育不良综合症、石棉沉滞症、贫血症、神经系统疾病、睡眠不良、皮肤病、肺高血压、免疫缺陷疾病、寄生性疾病、中枢神经系统损伤等，即中国专利申请，申请号为97180299.8、98805614.3、03825761.0、03825567.7、03813733.X、03816899.5、200610150484.3、200380107531.0、200710103924.4、200380108093.X、200380108398.0、200480043341.1、200480038171.8、200480035556.9、200480020445.0、200480043535.1、200480040004.7、200480041252.3、 200480042208.4、200580017546.7、200580016344.0、200580020628.7、200580037220.0、200580047364.4、200580046371.2、200580047031.1等，全部地引入这里作为参考。 

美国细胞基因公司在中国专利申请文件CN 1871003A(公开号)中记载了3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮的八种多晶型物并提供的制备方法，其制备方法是将3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮加入到3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮几乎不溶的水或有机溶媒中(如：己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯)加热溶解后降温析出晶体或在固液二相的浆化体系中长时间搅拌转晶而得。 

由于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮几乎不溶于水或己烷、甲苯、丙酮、乙腈、甲醇、乙酸乙酯等有机溶媒，即使在加热情况下也需要使用大量(100倍以上)的溶媒，不利于工业化规模制备；另外，申请文件CN 1871003A这种方法不能使产品的外观色泽有所改善由原来的浅黄色变为白色或类白色；并且也没有考虑到在最终产品合成时应尽量避免使用对人体有害的(如甲苯、乙腈等)二类或二类以上有机溶剂以减少产品中会残留有机溶媒对人体造成的不良影响。 

对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学稳定性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。 

发明内容