[发明专利]唾液酸类似物及其在制备抗流感病毒药物中的应用

说明书

本专利申请是CN200810198787.1的分案申请，原申请CN200810198787.1的申请日是2008年9月26日，发明创造名称为：唾液酸类似物及其在制备抗流感病毒药物中的应用。 

技术领域

本发明涉及化学技术领域，尤其涉及一组唾液酸类似物；本发明还涉及所述化合物在制备抗病毒药物中的应用。

背景技术

流感是一种常见的呼吸道疾病，可以使病人身体虚弱、引起多种并发症，有时需要入院治疗并可能致死，传染性强，对于年老体弱的抵抗力比较弱的人，很容易相互感染，引起一定范围的流行。每年流感流行可引起三百万到五百万的严重病例，并导致30万-50万人死亡。年龄大于65岁、小于两岁免疫力差的人是可能发生严重病情和死亡的高危人群。

甲型流感病毒具有广泛的宿主范围和分段的基因组，在其感染和复制的过程中容易发生基因突变或基因重配形成新的变种，这是流感病毒抗原性具有高度变异性的根本原因，人类很难对其产生稳定而持久的免疫能力。目前使用的流感疫苗对流感样疾病的预防仅达60％-75％，对老年人或伴发基础疾病者保护力仅为40％。目前临床应用的对流感病毒有效的药物主要有M2离子通道阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两大类。

M2离子通道阻滞剂是传统的治疗甲型流感病毒药物，有金刚烷胺(Amantadine，分子式C₁₀H₁₇N.HCl)和金刚乙胺(Rimantadine，分子式C₁₂H₂₁N.HCl)两种，我国仅有金刚烷胺应用于临床。这两种药物通过改变宿主细胞的表面电荷，抑制病毒穿入敏感细胞和释放核酸的过程，从而抑制病毒的繁殖。但该类药物副作用大，易出现耐药毒株的传播，使用两药治疗流感，约三分之一患者出现耐药毒株，并存在交叉耐药现象。一般在治疗开始后2-3天耐药，而且只对甲型流感有疗效，因此限制了其在临床上的应用。M2离子通道蛋白抑制药比神经氨酸酶抑制药更容易造成耐药病毒株的出现和传播，原因是其M蛋白位点的单个氨基酸点突变，这使病毒M2蛋白跨膜区的氨基酸发生改变，抗药变异株以亚群存在。美国疾病控制和预防中心(CDC)一项关于金刚烷胺类药物耐药性的报告指出，2003年-2005年间，此类药物的耐 药性出现了显著增长，从1.9％增至12.3％。就美国而言，耐药性已经从2004年的1.9％增高至2004-2005年流感季节前6个月期间的14.5％。药物的滥用使我国此类药物耐药性已上升至70％。

神经氨酸酶抑制剂选择性地抑制神经氨酸酶的活性，阻止子代的病毒颗粒在宿主细胞的复制和释放，从而有效地预防流感和缓解症状。其作用在于：结构中亲脂基团与酶的疏水部分相结合，使病毒失去分解唾液酸的能力，阻断复制后的病毒颗粒通过呼吸道黏液层；阻止流感病毒向周围细胞的继续扩散。

扎那米韦(Zanamivir)是由葛兰素史克公司开发上市的第一个新型的抗流感病毒的神经氨酸酶抑制剂，分子式为C₁₂H₂₀N₄O₇，化学名为4-胍基-2-脱氧-2，3-二脱氢-N-乙酰神经氨酸(抗病毒化合物的制备方法，1991.4.24，CN1036849C)。扎那米韦是基于神经氨酸酶三维结构设计出来的唾液酸类似物，能选择性地抑制流感病毒神经氨酸酶的活性。它作用于神经氨酸酶功能团相对稳定的保守位点，对病毒的各种变异株均有作用。扎那米韦口服利用度低，体内分布容积小，肾脏清除快，只能作为局部用药，经鼻腔内给药或吸入给药。生物利用度分别为10％和20％。临床试验证实扎那米韦能显著减少流感主要症状持续的平均时间(1-2.5天)，流感患者在发病30-36小时内的给与扎那米韦疗效明显，并且可以减少病程中解热镇痛药物的用量(李卓荣.广谱高效抗流感病毒新药扎那米韦.国外医学：抗生素分册，2001，22(4)：183-187)。Gulareva等(Dunn C.J.，Goa K.I.Zanamivir：a review of its use in influenza.Drugs，1999，58(4)：761-784)在离体实验中证实，扎那米韦能特异性地抑制神经氨酸酶9种亚型中的甲型禽流感病毒的神经氨酸酶，另外它还对H5N1感染的小鼠有保护作用。这些实验都表明扎那米韦有对抗人类新型甲型流感病毒的可能。其主要缺点包括：口服生物利用度差而且易被快速排泄，在临床上只能采用鼻腔或者口腔吸入给药；其常见不良反应为鼻喉部不适、恶心腹泻、头痛咳嗽、眩晕、鼻出血等。

发明内容