[发明专利]一种合成喹唑啉-4(3H)-酮的方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种经由邻氨基芳香腈与醛的反应制备喹唑啉-4(3H)-酮(英文名quinazoline-4(3H)-ones)的方法，属于药物合成领域。

(二)背景技术

喹唑啉4(3H)酮类杂环化合物具有良好的生物活性和药物活性，是一类重要的天然产物及医药和精细化工中间体，可用于各种药物的合成。例如，化合物A[2-甲基-喹唑啉-4(3H)-酮]是天然产物，提取于Bacillus cereus(Antibiot，1991，44，111)，化合物B[2-(4-羟基丁基)喹唑啉-4(3H)-酮]来自于Dichroafebrifuga(Chin.Pharm.Sci.2000，9，116)。化合物C[3-(2-氯苯基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮]是一种潜在的AMPA的拮体受抗剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1203；J.Med.Chem.2001，44，1710)；化合物D[2-甲基-3-o-苯甲基喹唑啉-4(3H)-酮](J.Med.Chem.1990，33，161；J.Indian Chem.Soc.1951，28，344)可作为镇静催眠药；化合物E[3-(2，6-二氯苯基)-2-乙基喹唑啉-4(3H)-酮](Bull Soc.Chim.Fr.1959，1889)可为止咳药；化合物F[2-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)-3-o-苯甲基喹唑啉-4(3H)-酮](Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，177)为镇痉剂。

喹唑啉-4(3H)-酮类常用的合成方法主要有：

(1)以2-氨基苯甲酸和二氯化硫酰及苯基乙酰胺在以苯为溶剂下反应得到2-苯甲基-4a，5-二氢喹唑啉-4(3H)-酮(反应步骤如图)(J.Am.Chem.Soc.1977，99，2306)。该方法反应时间长，后处理复杂。

(2)以2-氨基苯甲腈和醛为原料，在氧化铝作用下，微波反应中间体2-氰基苯酰胺，再在丙酮-水溶液中反应生成喹唑啉-4(3H)-酮(Indian J.Chem.，Sect B，2008，47B，1876)。

(3)由二溴苯甲酸和盐酸乙酰脒为原料，在碘化铜和碳酸铯的作用下，生成2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。(Angew.Chem.Int.Ed.2009，48，348)

(4)以2-氨基苯甲酰胺为原料，经二步反应后得到2-乙烯基喹唑啉-4(3H)-酮。(Tetrahedron，2000，56，7245)

(5)1-芳基-4-二甲氨基-2-苯基-1，3-二氮杂-1，3-丁二烯和苯基异氰酸酯为原料，在甲苯中回流反应4天后得到喹唑啉-4(3H)-酮。(Heterocycles，1997，45，1309)

综上所述，已知的喹唑啉-4(3H)-酮的合成方法中，或温度较高、或反应时间较长、或所需试剂价格昂贵，难于保存，稳定性差，使用操作繁琐，后处理复杂。这些不足对这类化合物的合成尤其是工业化生产带来了诸多不便。

(三)发明内容

本发明涉及一种合成喹唑啉-4(3H)-酮化合物的新方法，即采用2-氨基苯甲腈与醛反应，生成目标化合物。反应通式为：

其中R₁、R₂、R₃、R₄为H、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、硝基、4，5-OCH₂O-、四次甲基；R₅为H、烷基、苯基、杂原子芳香基；所使用的碱为有机碱或者无机碱，其中较优的是，但不限于：二乙胺、三乙胺、醋酸铵、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)；所选的溶剂，较优的是，但不限于：1，4-二氧六环，苯，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，环己烷，正己烷。2-氨基苯甲腈、醛、反应介质以及碱的加入顺序可以任意互换。

制备过程为：

(一)加料

将摩尔比为1∶1～1∶1.5的2-氨基苯甲腈与醛的混合物加入反应容器中，加入用量为2-氨基苯甲腈1～500倍的溶剂作为反应介质。反应介质为，但不限于1，4-二氧六环，苯，甲苯，二甲苯，环己烷，正己烷，四氢呋喃的一种。然后加入用量为邻氨基苯甲腈1∶0.01～1∶5倍的碱。所使用的碱为有机碱或者无机碱，其中较优的是，但不限于：二乙胺、三乙胺、醋酸铵、氢氧化钠(钾)、醇钠(钾)。2-氨基苯甲腈、醛、反应介质以及碱的加入顺序可以任意互换。