[发明专利]一种由γ-羟基烯酸酯合成γ-羰基酯化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机中间体合成，涉及一种由γ-羟基烯酸酯合成γ-羰基酯化合物的制备方法。

背景技术

作为新药物研发的必要手段，化学新反应和新试剂的发展是有机化学中两个最为重要的研究内容。随着药物安全问题的日益严峻，药物中过渡金属(尤其是重金属)残留成为制药工业中需要迫切解决的关键问题之一。因此避免过渡金属的使用对于药物合成具有重要的现实意义。烯丙醇重排反应能直接得到饱和羰基化合物，可避免由烯丙醇化合物经氧化(还原)、还原(氧化)反应等繁琐步骤所带来的环境污染。但反应往往需要价格昂贵或剧毒的过渡金属作为催化剂，或在强酸、强碱及高温回流等苛刻条件下才可进行，其应用受到极大限制。而过渡金属(尤其是重金属)残留亦成为日益严峻的药物安全问题之一，是制药工业中急需迫切解决的关键问题。

γ-羟基烯酸酯经烯丙醇重排能够原子经济性的得到具有重要合成价值的γ-羰基酯化合物。尽管已有此类活化的烯丙醇重排反应见报道，仅有两例催化体系，说明此类研究工作极其有限，且存在诸多弊端：

(1)R.Grée等人(Tetrahedron 2001，57，2379)介绍使用Fe(CO)₅化合物能够催化空间位阻相对较小的(E)-γ-羟基烯酸酯经重排反应得到γ-羰基酯化合物。但是该催化体系存在不可避免的显著弊端：(a)如更加易于获得的(Z)-γ-羟基烯酸酯不能通过该催化体系催化合成γ-羰基酯化合物；(b)Fe(CO)₅化合物属A类无机剧毒品，易燃且易分解，对光和热敏感，使用过程能够分解释放出剧毒的CO，导致其应用受到极大限制；(c)处理不当会导致所制备的化合物中有过渡金属残留。

(2)M.D.Giacomo等人(J.Chem.Res.(S)1990，16)披露使用KOH的甲醇溶液能够催化γ-羟基烯酸酯首先反应得到γ-羰基羧酸化合物，然后经第二步与重氮甲烷酯化后才可得到γ-羰基酯化合物。但是该方法的应用受到了所用试剂——重氮甲烷的严重限制：(a)该方法由γ-羟基烯酸酯必须经两步反应才可得到γ-羰基酯化合物；(b)两步反应中酯化步骤需要用到剧毒且易爆的重氮甲烷作为额外的酯化试剂，该试剂沸点(-23℃)低于室温，不易储存和运输，受热、撞击或受到摩擦震动即可发生爆炸，对呼吸系统具有严重损伤且能够强烈致癌，属I类易爆品和II类有机剧毒品，因而对该方法产生应用了极大的局限性；(c)该方法中所用强碱KOH也使其底物适用范围具有明显的局限性。因而研发一种避免过渡金属使用、条件温和且易于操作的γ-羰基酯化合物简便制备方法对于工业生产及有机中间体合成具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由γ-羟基烯酸酯合成γ-羰基酯化合物的制备方法，利用本发明方法可以由γ-羟基烯酸酯通过一步催化反应高产率的快速合成得到各类不同取代的γ-羰基酯化合物，所用催化剂来源广泛且廉价易得，对光、热性质稳定，具有显著的操作安全性，能够避免过渡金属及剧毒品的使用、产生。与现有技术相比反应条件温和且易于安全操作，适用范围广泛。

本发明所采用的技术方案为：

一种由γ-羟基烯酸酯合成γ-羰基酯化合物的制备方法，其步骤是将催化剂烷氧碱土金属化合物和二胺化合物II加入有机反应溶剂中，然后加入γ-羟基烯酸酯化合物I，在0℃～40℃温度下进行反应0.5～48小时，薄板层析检测反应结束后，减压浓缩除去多余的有机反应溶剂，然后加入3～10％盐酸淬灭，水相用有机溶剂萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，经硅胶柱色谱用石油醚和乙酸乙酯(12∶1～9∶1)纯化，得到γ-羰基酯化合物III。

上述式I中碳碳双键可以为Z-式或E-式烯键；式I或式III中，其中R₁表示取代或未取代的芳香基、杂芳香基、饱和脂肪基、烯基，R₂表示甲基、乙基；在式II中，R₃和R₃、R₄和R₄相互独立或成环，R₃和R₄可以相同或不同，各自表示选自下列集合的基团：甲基、乙基、丙基、异丙基。

上述制备方法中所述γ-羟基烯酸酯化合物、烷氧碱土金属化合物、二胺化合物的物质的量的比例为1∶0.1～1∶0～1。