[发明专利]吡咯烷[3,4-d]嘧啶衍生物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种抑制I型胰岛素样生长因子受体(type I insulin-like growth factor receptor，IGF-1R)活性的吡咯烷[3，4-d]嘧啶衍生物及其制备方法，以及这类衍生物在治疗癌症和相关疾病上的应用。

背景技术

癌症是威胁人类生命健康的最重大的疾病之一。在各种疾病中，恶性肿瘤的死亡率高居第二位，仅次于心脑血管病。虽然随着医疗技术的不断发展，以手术及放、化疗为主要方法的癌症治疗手段有了长足的进展，但是由于癌症发病作用机理复杂，治疗难度极大，因此寻找高效、低毒的小分子抗癌药物一直是当今癌症治疗领域的难点和热点之一。

I型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)是与胰岛素受体(insulin receptor)的结构非常类似的受体型酪氨酸激酶(tyrosine kinese)，是由2个细胞外α亚单元(subunit)和2个细胞膜贯通型β亚单元构成的杂四聚物(Yarden Y等，Biochemistry，1988，27：3113-9)。作为其配体的I型或II型胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor-1，2；IGF-1，IGF-2)，通过与其α亚单元结合，使具有激酶领域(kinase domain)的β亚单元活化，导致IGF-1R活化。被活化了的IGF-1R进而使I型和II型胰岛素受体底物(insulin receptor substrate-1，-2)等多种重要的底物磷酸化，经由磷酸肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3kinase)，介导丝氨酸/苏氨酸激酶Akt和丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)的信号通路活化。已知Akt和MAPK信号通路在细胞的转化、增殖、生存、浸润和转移方面担负着重要的作用(Mitsiades等，Current Cancer Drug Targets，2004，4：235)。IGF-1R信号转导途径与肿瘤的发生密切相关(Peruzzi F等，Mol Cell Biol，1999，19：7203-15)。由此可见，IGF-1R酪氨酸激酶以及其下游调控的MAPK和Akt信号通路对于肿瘤细胞的增殖、分化和转移过程起着重要的作用。因此，这些信号通路的阻断被认为是癌治疗的有效手段。

大量流行病学和临床病理学实验结果表明，在许多肿瘤细胞中，例如肺癌，大肠癌，胰腺癌，乳腺癌，前列腺癌，肝癌，黑素瘤，多发性骨髓瘤，白血病等，由于IGF-1的上调，IGF-1R均存在过量表达，其表达量和肿瘤发生的几率之间高度相关(Michael N.Pollak等，Nature Review Cancer，2004，4：505)。IGF-1R的过度表达将进一步促进癌细胞的转移(Baserga R等，Biochim Biophys Acta-Rev Cancer，1997，1332：F105-106)。

综上，IGF-1R被认为是癌治疗的有效靶点。抑制IGF-1R的活性，可以有效控制肿瘤细胞的生长和转移，并增强肿瘤对化疗、放疗的敏感性。IGF-1R抑制剂的研究和开发成为抗肿瘤领域研究的热点(Rongshi Li等，J.Med.Chem.，2009，52：4981-5004)。以IGF-1R为靶标的治疗方法中，IGF-1R单克隆抗体和小分子激酶抑制剂已进入临床试验阶段。

作为IGF-1R小分子抑制剂，已知的化合物结构有吡咯并嘧啶衍生物，吡唑并嘧啶衍生物，咪唑并嘧啶衍生物，吡嗪并咪唑衍生物或苯并咪唑衍生物等。其中，OSI公司研制的IGF-1R抑制剂OSI-906已进入临床III期(Mark J Mulvihill等，Future Med.Chem.，2009，6：1153-1171)，百时美施贵宝公司研制的IGF-1R抑制剂BMS-754807已进入临床II期(MarkD.Wittman等，J.Med.Chem.，2009，52：7360-7363)，诺华公司研制的IGF-1R抑制剂NVP-AEW-541已进入临床I期(Toru Mukohara，Cancer Letters，2009，282：14-24)，它们的结构见下式。

国际专利申请WO2008/021456报道了一类二氢呋喃[3，4-d]嘧啶衍生物及其制备方法，并公开了下列嘧啶结构的化合物，

它们被公开用于激酶激活剂和细胞凋亡的诱导剂。

百时美施贵宝公司的国际专利申请WO2008005956A2公开了下列吡咯三嗪衍生物的结构