[发明专利]含有氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物及其在治疗急性非致残性脑血管病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及本发明的主题是一种由氯吡格雷和阿司匹林组成的具有抗血小板凝集活性的活性成分的新的组合，以及含有它们的药物组合物的应用。

背景技术

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为：BO1AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP111b/111a复合物的活化，因此可抑制向小板聚集，氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。

阿司匹林，也称乙酰水杨酸，具有解热镇痛、抗炎抗风湿的作用，并通过不可逆的阻止血小板中血栓烷儿的形成，从而抑制血小板聚集，可作为凝血剂，长期低剂量用于预防心脏病的发作。

阿司匹林和氯吡格雷联合应用在授权公开号为：CN1116042C和CN101703513A都有记载。CN1116042C公开了氯吡格雷、阿司匹林联合稳定或不稳定绞痛和心血管系统疾病；不稳定心绞痛、大脑疾病发作、血管成形术、动脉内膜切除术或金属动脉内膜修复术后的再狭窄；栓塞后的再栓塞相关的血栓栓塞疾病，与梗塞形成、局部缺血起源的痴呆、外周动脉疾病、血渗析、心房纤维性颤动相关的血栓栓塞疾病或与应用；血管修复术或主动脉冠状动脉分流术期间相关的血栓栓塞疾病。CN101703513A涉及一种复方组合物的缓释制剂，即阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂，由主药、起缓释作用的辅料和其它辅料组成，其中主药与起缓释作用的辅料的质量比为1∶0.01～1∶20，阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的质量比为0.1∶1～10∶1。复方组合物用于预防和治疗血小板聚集引起的疾病，将该复方组合物制成缓释制剂，能减少药物对胃肠道的刺激作用，改善患者依从性，避免了普通制剂服药后在血液中的峰谷现象，降低了不良反应的发生，提高用药安全性，提高疗效，达到了稳定、持续起效的效果。但是上述专利都没公开具体的阿司匹林和氯吡格雷的给药剂量和其在急性非致残性脑血管病制备中的应用，更没有提到具体的阿司匹林和氯吡格雷的剂量。

急性非致残性脑血管病又称为急性非致残性脑血管事件包括：短暂性脑缺血发作(TIA)，其症状持续小于24小时；以及急性缺血性小卒中，定义为美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)≤3的缺血性卒中，它通常是致残性卒中的先兆。在中国，估计每年有超过200万的新发卒中事件发生，研究显示其中大约有65％为脑缺血事件，在这些脑缺血事件中大于10％的患者为缺血性小卒中。迄今为止在中国还没有关于TIA发病率的报道。在美国每年TIA的发病率大约为68/100,000至86/100,000，大约每年有300,000人被诊断为TIA。基于美国流行病学调查研究，估计中国每年大约有将近100万人被诊断为新发TIA。令人们更为担心的是，自从20世纪末以来，西方国家卒中的发病率和死亡率逐年降低，然而在中国缺血性卒中的发病率与死亡率却逐年增长，并成为国民健康的第一杀手。

对于非致残性脑血管病患者而言，早期卒中或其他血管事件复发是最令人沮丧的医疗情况之一。一些调查研究表明：即使对于那些采用标准阿司匹林治疗的患者而言，TIA和缺血性小卒中早期(3个月)发生致残性卒中的风险也远高于预期。虽然受人群和医院设施的差异性限制，仍有研究表明在TIA和缺血性小卒中发生90天后发生卒中的危险性高达10％-20％。

对于急性非致残性缺血性脑血管事件，很少有确定的，有效的治疗或预防药物。除了阿司匹林外，唯一被认可的药物是静脉注射的组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)。然而，tPA仅针对症状发生在3小时内的患者。患者不适合溶栓的最常见原因是症状逐渐改善或症状太轻而不能保证治疗效果，以及到医院的时间超过了可以使用tPA的3小时时间窗。因此，对于大多数急性非致残性脑血管事件患者而言尚无有效的急性期治疗措施。