[发明专利]用于制备罗苏伐他汀的中间体及相关制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及含1，3-二嗪环的杂环化学技术领域。

背景技术

罗苏伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，化学名为：(+)-(3R，5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸钙，其结构式如下：

该药物由日本盐野义(大阪Shionogi)公司研制开发，1998年4月转让给英国捷利康(Zeneca)公司，并且命名为罗苏伐他汀。1999年2月在美国完成了该药的Ⅰ期、Ⅱa期与Ⅱb期临床验证，并加速了Ⅲ期临床验证。2000年12月阿斯利康(AstraZeneca)将罗苏伐他汀的商品名定为可定(Crestor)从其已有的临床验证结果和与同类产品的比较两方面来看，罗苏伐他汀都不愧被称为“超级他汀”，其降脂效果非常好，是迄今为止的最强效的降脂药物。因此，自主研发新型他汀药物罗苏伐他汀，对填补找国新型药物的空白，促进我国人们身体健康水平，取得社会效益和经济效益，都有重大意义。

关于罗苏伐他汀的制备，目前已经开展了很多的研究工作。已有的合成路线中大多反应步骤长，操作繁琐，所用试剂价格昂贵，工艺化困难。现列举几个典型的口前国内外常见的代表性合成路线。

路线一：日本盐野义(Shionogi)公司在欧洲获得的授权专利EP521471中公开的合成路线如下：

其中DIBAL-H为二异丙基氢化铝，TPAP为过钌酸西内胺，TBS为叔丁基二甲基硅烷基，MDEB为二乙基甲氧基硼烷，DDQ为二氯二氰基苯醌。

此反应路线所用试剂DDQ(二氯二氰基苯醌)市售价格昂贵，NaH易燃易爆，HF(氢氟酸)腐蚀性强，危险性高。其中式(II′)和式(III)在还原成醇过程，这两步反应都需要在-70℃以下的低温反应条件，反应条件苛刻，反应路线长，工艺化时会遇到诸多的问题；且各步反应均需要过柱纯化，致使反应收率低，成本高。

路线二：Journal of Organic Chemistry(有机化学杂志)，1991，56，3744-3747中公布路线如下：

由式a制备式b过程中，需要使用价格昂贵的手性拆分剂(S-1-苯基乙胺)，此步反应是在-78℃的低温反应下进行，目标构型式b化合物需要从反应混合物中分离，致使反应收率降低。反应过程中需要使用危险的反应试剂N₂O₄。还需使用价格昂贵的钯碳催化剂，重金属钯会一直残留在最终产品中，降低产品质量，此反应路线步骤长，致使总收率降低，不利于工业化生产。

路线三：韩国Cls Laboratories申请的PCT专利WO2003087112中公布路线如下：

对羟基进行保护时使用的是叔丁基二甲基氯硅烷试剂，在后继反应中叔丁基二甲基硅烷基不易脱除，要使用强腐蚀性和危险性高的HF；且叔丁基二甲基氯硅烷试剂价格相对较高，后继反应步骤中要使用正丁基锂和-78℃的低温反应条件，危险性高，工艺化难度大。

鉴于罗苏伐他汀良好的药物前景，因此需要开发一种原料廉价易得，反应试剂安全性高，成本低，易于工业化的工艺路线。

发明内容

本发明的目的是克服上述现有技术中所用试剂毒害大，对设备腐蚀严重，分离纯化困难，反应步骤长，不易工业化等缺点，提供一种新的用于制备罗苏伐他汀的中间体化合物及相关的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了一种具有下式结构的化合物：

其中：

X为卤素；

R¹为氢或三甲基硅烷；

R²为碘甲基，或为具有下式结构式的基团：

所述卤素优选为Cl或Br。

其中所述式A化合物可用于制备罗苏伐他汀。

其中所述化合物优选为具有下列式4，式3或式2结构的化合物：

其中所述的式4化合物可用于制备下列式5的化合物，包括如下步骤：

所述的式4化合物与氰化物作用，生成所述的式5化合物，

所述氰化物优选为碱金属或过渡态金属的氰酸盐；更优选为氰化钠，氰化钾，氰化铜，氰化亚铜。

所述式4化合物与所述氰化盐的摩尔用量比优选为1∶(0.7～1.0)。