[发明专利]5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。

背景技术

流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的呼吸道疾病，具有流行面广、传染性强、发病率高等特点，在儿童、老人和高危人群中的死亡率较高。流感病毒属于正黏病毒科，呈球状或丝状，是一种负螺旋的单链片段RNA病毒(参见张强等，抗流感病毒药物研究进展，药学学报，2010，45(3)，289-299)。根据病毒粒核蛋白(NP)和膜蛋白(MP)抗原特性及其基因特性的不同，流感病毒分为甲(A)、乙(B)、丙(C)3种类型，其中A型和B型流感病毒主要与人体发病相关，目前在全球范围内流行的人体流感病毒主要为H1N1亚型、H3N2亚型和B型。目前常用的抗流感药物包括两类：M2受体阻断剂和神经氨酸酶(neuraminidase，NA)抑制剂。前者主要通过抑制病毒的M2离子通道抑制病毒基因整合至宿主细胞，预防性给药或病毒感染48h内给药可以起效，但其对乙型流感病毒无效，且易产生广泛的病毒耐药性，因此该类药物不推荐用于流感的治疗。神经氨酸酶抑制剂对甲、乙两种流感病毒均有效且安全性良好，是目前很多国家推荐使用的抗流感药物(参见祖勉等，临床常用中成药的体外抗流感病毒活性评价，药学学报，2010，45(3)，408-412)。但是，由于现有药物在临床上的广泛应用，使得流感病毒发生变异，对这些药物产生了不同程度的耐药性，因此研发新型、高效抗耐药的流感病毒抑制剂是目前抗流感病毒药物研究的主要方向之一。

本发明合成了一系列5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物，并通过抗流感病毒活性筛选，发现了一类活性良好且结构新颖的A型流感病毒抑制剂，对发现广谱高效且具有自主知识产权的新型抗流感病毒药物具有重要意义。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物及其制备方法与应用。

本发明的技术方案如下：

1.5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物

本发明的5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物，结构通式如下：

当A为Ar时，

其中，

R¹为H、F、Cl、Br、I、NO₂、OMe或Me；

R²为H、F、Cl、Br、I、NO₂、OMe或Me；

R³为H、F、Cl、Br、I、NO₂、NH₂、Me、Et、i-Pr、t-But或OMe；

R⁴为H、F、Cl、Br、I、NO₂、OMe或Me；

R⁵为H、F、Cl、Br、I、NO₂、OMe或Me；

R⁶为H、F、Cl、Br、I、NO₂、OMe或Me。

A为R时，A＝甲基、乙基，丙基、氯甲基、溴甲基、2-氯乙基或2-溴乙基。

2.5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物的合成路线如下：

试剂：(i)氯化亚砜，回流；(ii)三乙胺，二氧六环；(iii)对甲苯磺酸，二甲苯，140℃，8h；(iv)钯碳，氢气；(v)三乙胺，N，N-二甲基甲酰胺.

其中A和上述衍生物中相同。

3.5-取代-2-(4-取代苯基)苯并噁唑类衍生物7的制备

以对硝基苯甲酸1为起始原料，在氯化亚砜中回流得到对硝基苯甲酰氯2，再与2-氨基4-硝基苯酚3进行酰化得到双酰化中间体4-硝基-2-(4-硝基苯甲酰胺)苯基-4-硝基苯甲酸酯4，中间体4在对甲苯磺酸和二甲苯作用下环合得到5-硝基-2-(4-硝基苯)苯并噁唑5，化合物5在钯碳催化下将硝基还原为氨基，得到母核5-氨基-2-(4-氨基苯)苯并噁唑6，最后化合物6与各种取代的苯甲酰氯或脂肪酰氯通过酰化反应生成苯并噁唑类目标化合物7a-7v，具体结构如下：

表1  目标化合物7a-7v的结构式