[发明专利]一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药剂学领域，具体为一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法。

背景技术

固体脂质纳米粒是近年来发展较快的一种新型给药载体。固体脂质纳米粒的粒径约为50-1000 nm，常温下为固态，具有以下特点：（1）良好的生物兼容性；（2）能有效地控制药物释放，并可有效避免药物的降解和泄漏；（3）适合于多种给药途径；（4）稳定性好，能提高不稳定药物的稳定性。固体脂质纳米粒具备这些优点，被认为是一种极有发展前景的新型给药系统载体 ，在新药开发领域举足轻重，也日益受到各国研究者的重视。另外，固体脂质纳米粒在很多疾病方面，特别是在癌症治疗中也显示了特殊的优越性。

目前固体脂质纳米粒的制备，往往采用类脂材料熔化后以脂质微粒的形式分散进入水溶性介质中，再通过机械或热力学的手段，以形成纳米颗粒。因此，亲脂性抗癌化合物，包括紫杉醇类，喜树碱类等细胞毒药物，制备固体脂质纳米粒具有较高的包封率。然而很多常用的化疗药物如蒽环类药物、长春花碱类药物等，临床使用的是其盐，这些抗肿瘤药物盐在固体脂质纳米粒包封率差。如普通阿霉素固体脂质纳米粒的包封率仅30%左右。

采用有机磷脂可使包封率提高，但由于这些水溶性抗肿瘤药物（如阿霉素）分子量小，可快速扩散，磷脂固化过程造成化疗药物在固体脂质纳米粒表面的聚集，使药物在介质中的快速泄漏（突释），产生化疗药物的高毒性。

最近Gasco等提出一种通过添加有机磷酸盐使药物膜分子上形成带电荷的离子对的方法，能有效地解决了蒽环类抗生素阿霉素和去甲氧柔红霉素的固体脂质纳米粒的包封率问题。这一方法主要是采用正癸烷基水杨磷酸盐或十六烷基磷酸盐，通过共价键连接（如酯键）或成盐的形式，用匀浆等方法在水溶性表面活性剂溶解形成纳米制剂，以提高硬脂酸固体脂质纳米粒装载的阿霉素和去甲氧柔红霉素的量。作者称这种方法为“脂质药物共轭”（lipid drug conjugate）纳米粒制备方法。但这种制备方法采用了非常规材料：正癸烷基水杨磷酸盐或十六烷基磷酸盐，而且其包封率有赖于共价键的结合，包封率不稳定。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法的技术方案。

所述的一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：称取硬脂酸0.2g，溶于6mL丙酮乙醇混合溶液，然后与2mL卵磷脂乙醇溶液混合，在73℃水浴下搅拌滴加抗肿瘤药物溶液1mL，继续搅拌10min后，缓慢注入400μL 2.5%海藻酸钠，快速调整水浴温度为68℃，继续搅拌15min，水浴下探头超声，之后迅速倒入40mL 4℃预冷的水中，继续搅拌30min，分散形成固体脂质纳米粒，再过膜处理，制备完成。

所述的一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于所述的丙酮乙醇混合溶液中丙酮与乙醇的体积比为1:2。

所述的一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于所述的卵磷脂乙醇溶液是由100mg卵磷脂溶于2mL乙醇制得。

所述的一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于所述的抗肿瘤药物溶液是由3mg阿霉素和13mg pluronic F87溶于1mL水制得。

所述的一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于所述的抗肿瘤药物溶液是由3mg表阿霉素和13mg pluronic F87溶于1mL水制得。

所述的一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于所述的抗肿瘤药物溶液是由3mg阿霉素和13mg pluronic F88溶于1mL水制得。

所述的一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于所述的抗肿瘤药物溶液是由3mg阿霉素和13mg pluronic P85溶于1mL水制得。

所述的一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于所述的水浴下探头超声，工作2s，间歇3s，400 w超声50次。

所述的一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于所述的过膜分别为过0.88μm、0.45μm的膜。

所述的一种水溶性抗肿瘤药物固体脂质纳米粒的制备方法，其特征在于在丙酮乙醇溶液中添加阳离子修饰剂:3β[ N-( N′,N′-二甲氨基乙基)氨甲酰基]-胆固醇50mg，即DC-胆固醇50mg，最终得到经DC-胆固醇修饰的阿霉素固体脂质纳米粒；或者在丙酮乙醇溶液中添加阳离子修饰剂:十六烷基三甲基溴化铵20mg，即CTAB 20mg，最终得到经CTAB修饰的阿霉素固体脂质纳米粒。