[发明专利]一种4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及阿芬太尼和舒芬太尼类阿片受体激动剂的共同合成中间体 4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法。

背景技术

芬太尼（fentanyl）为临床上广泛使用的合成类阿片受体激动剂，主要用于麻醉前、中、后期的镇静与镇痛，也用于各种原因引起的疼痛。研究发现，芬太尼的阵痛活性主要来源其4-苯胺哌啶的骨架结构。通过结构改造，在芬太尼的4位上引入醚基团，也有较好的镇痛活性，如阿芬太尼（alfentanil）、舒芬太尼（sulfentanil）等。和芬太尼相比，阿芬太尼具有更短的作用持续时间，舒芬太尼有5-10倍的镇痛活性，这也极大的丰富了患者在临床上的选择范围。而4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶是合成阿芬太尼和舒芬太尼类阿片受体激动剂的共同合成中间体，将其制成盐酸盐保存，具有较高的稳定性。

目前国际专利中合成4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶的方法采用1-苄基-4-哌啶酮为起始原料（US3998834， WO0140184, WO2008005423）,具体合成路线如下所示：

上述工艺中，采用了剧毒原料氰化钾和氰化钠等安全隐患较大的原料，工业放大生产时后处理较困难，三废排放量较大。合成工艺中两次采用碘甲烷，生产成本较高。而在第七步中，使用丙酰氯作为反应试剂，反应纯度相应较低。此外，目标产品4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶为游离态的油状物，稳定性较差，并不利于长期保存和运输需要。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种毒性和危险性相对较低、工艺合理、经济性高、三废排放量少的4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的合成方法。

所述的一种4-(N-苯基丙酰胺)-4-甲氧甲基哌啶盐酸盐的制备方法，其包括以下步骤：

1）以化合物1-苯基-4-哌啶酮和苯胺为起始原料，溶于质量为1-苯基-4-哌啶酮质量3-5倍的乙酸溶剂中，室温下在1-2小时内滴加三甲基氰基硅烷，控温在30-40℃之间，滴完后常温反应0.5-2小时，再用碱液调PH至碱性，有固体析出，过滤收集固体物即得到化合物（Ⅰ），所述的1-苯基-4-哌啶酮、苯胺、三甲基氰基硅烷投料摩尔比为1: 1.1: 1.05-1.1；反应结束以TLC检测1-苯基-4-哌啶酮反应完全为标准，反应时间过长，得到的化合物（Ⅰ）的颜色会偏深；

2）将步骤1）得到的化合物（Ⅰ）溶于酸中，控制温度在20-30℃搅拌反应10-24小时，反应结束后加入冰块，待析出白色固体，过滤收集，并将该固体溶于醇和水的混合溶剂中，再加入碱液调PH至碱性析出固体，过滤得到酰胺化合物（Ⅱ），所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸中的一种，其投料质量与化合物（Ⅰ）的质量比为5-10：1，优选酸为浓硫酸、优选质量比为8: 1，这个条件化合物（Ⅰ）在浓硫酸中有较佳的分散性；优选的反应时间是20小时，优选反应温度为30℃，反应温度太低时，反应速率较慢；当反应温度超过30℃后，副产物随之增多，反应的产率也随之降低；

3）将步骤2）得到的化合物（Ⅱ）溶于高沸点醇溶剂中，再加入强碱，加热搅拌至160-180℃，反应10-24小时至无原料，加入冰水稀释，过滤除不溶物，滤液用酸调节PH至5-6之间析出固体，过滤，烘干得米白色固体即羧基化合物（Ⅲ），所述的高沸点醇溶剂为乙二醇或丙二醇，其投料质量与化合物（Ⅱ）的质量比为3-5: 1，优选为丙二醇，因为在高温下乙二醇体系产泡较多，容易冲料，所述的强碱为氢氧化钠或氢氧化钾，其与化合物（Ⅱ）的投料摩尔比为4- 5: 1；

4）将步骤3）中得到的化合物（Ⅲ）溶于无水四氢呋喃中，温度控制在28℃~32℃加入氢化锂铝进行还原，加完后加热回流反应1~2小时，至TLC监测化合物（Ⅲ）消失停止反应，经处理除去过量的氢化锂铝，离心过滤，滤液用重结晶试剂进行结晶处理，得到醇羟基化合物（Ⅳ），所述的氢化锂铝与化合物（Ⅲ）的投料摩尔比为1.5-2.0: 1，所述的溶剂无水四氢呋喃与化合物（Ⅲ）的质量比为4-5: 1；