[发明专利]（S）-奥拉西坦的制备方法

权利要求书

1.一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理，其中甘氨酸乙酯盐酸盐先采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯；所述对粗品的纯化处理包括采用重量份比为1∶5～20的水和丙酮为溶剂进行重结晶处理。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述对粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行所述重结晶处理。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述强酸性阳离子交换树脂为732#强酸性阳离子交换树脂，所述强碱性阴离子交换树脂为711#强碱性阴离子交换树脂；所述重结晶过程是在-10～10℃下进行的。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶过程是将粗品溶解于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到重结晶产物，所述粗品与水的重量份为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在所述重结晶过程之前，还对粗品先进行精制，所述精制是加入所述粗品重量的2～8倍的乙醇搅拌、滤出，制得精制产物；或/和在所述重结晶过程之后进行二次结晶，所述二次结晶是将所述一次结晶产物溶于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到二次结晶产物，所述一次结晶产物与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。

6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶过程是将粗品溶解于水，2～5℃下滴加入丙酮，搅拌1～4h，得到结晶产物；所述粗品与水的重量份为1∶0.5～0.6，水与丙酮的重量份比为1∶6～10。

7.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：所述对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中，再在0～-10℃的低温下通入氨气，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1200ml∶1.5mol。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，醇溶剂采用无水甲醇，碱为碳酸氢钠；所述各物料的用量比例以摩尔比计优选为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠的5～10倍，以重量份计。

10.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1200ml∶1.5mol；然后加入碳酸氢钠和无水甲醇或无水乙醇，滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2～3小时，控制pH为8～9，反应温度为65～70℃，反应25～30小时；过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入2～4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入浓氨水，在20～30℃下反应5～8小时；所述甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，以摩尔比计，所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠重量的5～10倍。