[发明专利]一种用于治疗阳痿的快速长效的新型化合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类用于预防或治疗阳痿的快速长效的新型化合物。

背景技术

阳痿(ED)又称“勃起功能障碍”，是指性交时阴茎不能勃起或虽能勃起但勃起不坚，或勃起不能维持，以致不能完成性交全过程的一种病症。勃起功能障碍的发病原因有很多，一是精神方面的因素，如夫妻间感情冷漠，或因某些原因产生紧张心情，可导致阳痿。二是生理方面的原因，如阴茎勃起中枢发生异常。一些重要器官如肝、肾、心、肺患严重疾病时，尤其是长期患病，也可能会影响到性生理的精神控制。勃起功能障碍的发病率会随着年龄的增高而增加。美国曾在普通人群中调查，其发病率在成年男性中占8％；我国曾估计约占10％。

目前，治疗阳痿的方法有很多种，口服药物治疗是其中最容易接受的一种治疗方法。现已上市的治疗阳痿口服药物主要有西地那非(Sildenafil，商品名：万艾可)，他达拉非(Tadalafil，商品名：希爱力)，伐地那非(Vaedenafil，商品名：艾力达)。

西地那非，他达拉非和伐地那非都是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶-5(PDE5)的选择性抑制剂。阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。cGMP的组织浓度可通过磷酸二酯酶来调节，在阴茎海绵体中最丰富的磷酸二酯酶是cGMP特异性的磷酸二酯酶-5(PDE-5)。西地那非等药物通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮的作用。当性刺激引起局部NO释放，西地那非等药物抑制PDE-5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体内而引发勃起。

西地那非现已被世界上很多国家的临床研究证实对多种病因引起的勃起功能障碍均有效，是一种安全、有效、方便的ED治疗药。但西地那非等药物临床表现出头痛、潮红、消化不良、鼻塞及视觉异常等副作用，甚至可引起心血管方面的疾病，如卧位血压下降和心输出量下降。此外临床研究显示服用西地那非后进行性行为，发生心脏异常的几率增加，这包括心绞痛、头晕、恶心等症状，并有可能造成心源性猝死。

目前，世界上合成西地那非的方法较多，如EP0463756，CN1358722A，CN1283624A所报道，主要可以分为两类：

(1)先合成中间体1-甲基-2苯基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，与氯磺酸反应在苯环上引入磺酰氯，最后于N-甲基哌嗪对接，用枸橼酸成盐。

(2)用1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺与2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)-苯甲酰氯反应，然后再经环合，得到西地那非。

另外，我们在合成西地那非的过程中，将N-甲基哌嗪替代为N-甲基高哌嗪，新化合物在进行动物实验时，发现新化合物在治疗勃起功能障碍时，在用药相等的情况下，与西地那非相比药物有效时间有很大的提高，起效时间显著降低，毒副作用相对变小。

因此，本发明将公开一种2-苯基吡唑并嘧啶酮类衍生物，用于治疗男性勃起功能障碍。

发明内容

本发明公开了一种磷酸二酯酶-5(PDE5)的选择性抑制剂。与西地那非或伐地那非相比，其优点在于起效时间短，作用时间长。

化合物(I)和化合物(II)或其在药学上可接受的盐或含有它们中存在的药物组合物，在治疗或预防男性勃起功能障碍中的应用。

其中R¹、R²表示H，卤素，可在任意位置被C₁-C₃烷氧基取代的C₁-C₆的烷基，可被C₁-C₃烷氧基取代的C₂-C₆的烯基，C₁-C₆的全氟烷基或C₃-C₆的环烷基；