[发明专利]（S）-奥拉西坦的制备方法

权利要求书

1.一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经用无机醇洗涤、浓缩再经萃取、水相浓缩，通入浓氨水反应制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯盐酸盐是先与碱、醇溶剂混合，再在其中滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯原料和分次加入碱以控制反应的pH为8-9；所述纯化处理包括将(S)-奥拉西坦粗品溶于其良性溶剂中，并在室温下制成饱和溶液，然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述甘氨酸乙酯盐酸盐先与碱、醇溶剂混合是在68-73℃、pH8-9下搅拌1-3小时。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠或碳酸氢钠，醇溶剂为无水乙醇，其中甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1∶1，或甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸氢钠的摩尔比为1∶2，无水乙醇的用量为碱重量的5-8倍。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述甘氨酸乙酯盐酸盐先与碱、醇溶剂混合是在68-70℃、pH8.7下搅拌2小时；所述无水乙醇的用量为碱重量的6倍。

5.如权利要求2或4所述的制备方法，其特征在于：在甘氨酸乙酯盐酸盐与碱与醇溶剂混合后，分次加入碱是分2-4次加入碱以控制体系中pH为8-9，同时滴加(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯，滴加时间为2.5小时，在体系温度为60-65℃反应22-26小时。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯；所述甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的摩尔比为1∶0.8～1.3。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述(S)-奥拉西坦粗品的制备是甘氨酸乙酯盐酸盐先与碱、醇溶剂在68-70℃、pH8.7下搅拌2小时，其中碱为碳酸钠，醇溶剂为无水乙醇，甘氨酸乙酯盐酸盐与碳酸钠的摩尔比为1∶1，无水乙醇的用量为碱重量的6倍；然后分2次加入碱以控制体系中pH为8.5-9，同时滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，滴加时间为2.5小时，在体系温度为62-64℃反应24-25小时，其中甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的摩尔比为1∶1.1；过滤、将滤液用乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取，水相浓缩后柱层析分离得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入质量百分浓度为23％的氨水，在23～26℃下反应5～7小时。

8.如权利要求1、2、3、4或7所述的制备方法，其特征在于：所述粗产品的纯化处理是先将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于其良性溶剂中，并在室温下制成饱和溶液，然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散；所述强酸性阳离子交换树脂为732#强酸性阳离子交换树脂，所述强碱性阴离子交换树脂为711#强碱性阴离子交换树脂。

9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述良性溶剂为无水乙醇或正丁醇；所述不良溶剂为无水乙醚、石油醚或正己烷。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述不良溶剂的用量为(S)-奥拉西坦饱和溶液体积的6-9倍；所述采用不良溶剂扩散的温度为24-28℃，扩散时间为3-6天。

11.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述纯化处理是将粗产品用水溶解后通过732#强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过711#强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，所述粗产品用水溶解后进行离子交换树脂处理，其中粗产品∶水＝1克∶0.7毫升，所述粗产品∶所述732#强酸性阳离子交换树脂＝1克∶8毫升；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于无水乙醇或正丁醇，在22℃下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积8倍量的无水乙醚在26℃下扩散5天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦产品。