[发明专利]以青霉素G/K为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法

权利要求书

1.以青霉素G/K为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法，其特征在于包括以下步骤：

A、青霉素G/K化合物7与二苯甲醇酯化，然后再经过氧乙酸的氧化，亚磷酸三甲酯开环重排制得噻唑林-氮杂丁酮衍生物化合物32，去除反应中的溶剂；

B、将步骤A制成的噻唑林-氮杂丁酮衍生物化合物32经臭氧化，亚磷酸三甲酯还原生成烯醇酯化合物33，去除反应中的溶剂；

C、将步骤B制成的烯醇酯化合物33与对甲苯磺酰氯酯化、再经吗啉烯胺化、溴素溴代、盐酸环合制得3-羟基头孢化合物34；

D、将步骤C制成的3-羟基头孢化合物34经硼氢化钠还原、再与甲基磺酰氯酯化、二乙胺消除制得带保护基的7-氨基-3-氢头孢烷酸化合物35，去除反应中的溶剂；

E、将步骤D中带保护基的7-氨基-3-氢头孢烷酸化合物35与无水三氯化铝反应，消除二苯甲醇保护基制成带苯乙酰基的7-氨基-3-氢头孢烷酸化合物36；

F、化合物36与酶作用，裂解脱除苯乙酰基，制得7-氨基-3-氢头孢烷酸化合物0。

2.根据权利要求1所述的以青霉素G/K为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法，其特征在于步骤A中的工艺步骤及工艺条件如下：

a1、酯化反应温度为-25℃～20℃，酯化所用试剂选用二苯甲醇、二苯重氮甲烷、对硝基苄基溴、对甲氧基苄基氯中的一种；吸附碱包括：三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉中的一种或至少两种的结合；酯化所用酰卤选用甲基磺酰氯、甲基磺酰溴中的一种；酯化反应溶剂为卤代烃溶剂，卤代烃溶剂选用二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷的一种或至少两种的混合；

a2、氧化反应温度-25℃～30℃，所用氧化剂选用过氧乙酸、双氧水中的一种；反应溶剂为卤代烃溶剂，选用二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷中的一种或至少两种的混合；

a3、通过开环反应生成噻唑林-氮杂丁酮衍生物化合物32，开环反应温度为45℃～110℃；反应试剂选用亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯中的一种或其结合；反应溶剂为非质子性溶剂，非质子性溶剂选用正己烷、石油醚、环己烷、甲苯的一种或至少两种的混合；所述的去除反应中的溶剂选用蒸馏法。

3.根据权利要求2所述的以青霉素G/K为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法，其特征在于步骤A中还包括一工艺步骤a4，即将步骤a3中生成的噻唑林-氮杂丁酮衍生物化合物32制成结晶，所述的结晶溶剂为质子性溶剂，质子性溶剂选用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇的一种或至少两种的混合。

4.根据权利要求1所述的以青霉素G/K为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法，其特征在于步骤B中的工艺步骤及工艺条件如下：

b1、臭氧化反应温度为-70℃～-20℃，反应溶剂选用卤代烃溶剂、质子性溶剂、非质子性溶剂的一种或两种以上的混合；卤代烃溶剂选用二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷的一种或两种以上的混合；质子性溶剂包括：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、冰乙酸的一种或两种以上的混合；非质子性溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲苯中的一种或至少两种的结合;

b2、通过还原反应生成烯醇酯化合物33，还原反应温度为-45℃～20℃，还原剂选用亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯中的一种或其结合，所述的去除反应中的溶剂选用蒸馏法。

5.根据权利要求4所述的以青霉素G/K为原料制备7-氨基-3-氢头孢烷酸的方法，其特征在于步骤B中还包括一工艺步骤b3，即将步骤b2中生成的烯醇酯化合物33制成结晶，结晶溶剂为质子性溶剂，该质子性溶剂选用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、冰乙酸的一种或至少两种以上的混合。