[发明专利]新型含二茂铁吡唑基的铜、银配合物及用途

说明书

一、技术领域

本发明涉及两种具有抗肿瘤活性的有机金属配合物，确切地说是含二茂铁吡唑基的铜、银配合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

二、技术背景

自从1965年美国Rosenbe偶然发现顺铂具有抗癌活性以来，金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。铂类化合物在治疗某些癌症方面的确取得了一些效果，但是严重的副作用也显示出来，这就促使我们寻找一些新的药物来代替。随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。经过化学工作者的努力，发现除铂外周期表中还有许多其它金属的化合物都具有抗癌活性，如镓、锗、锡、钌、铑、钒、铬、铜、银、金等金属配合物。实验证明：铜、银配合物都具有抗癌活性。如银(I)、铜(I)的双二磷配合物、反式一二(水杨醛肟)合铜和一些大环配体与铜的配合物对癌细胞都有抑制作用。2009年7月新华社报道，墨西哥国立自治大学(UNAM)化学系科学家研制出以金属为基础的新药.并已通过实验室和活体证明这些药具有良好的抗癌效果。这种新药取名为“Casiopeina″。它也是一种铜配位化合物。

另外，配体的性质与抗肿瘤活性也有密切关系。申请人合成了具有生物活性的配体3-三氟甲基-5-二茂铁吡唑乙酸，其主要设计思想是选择具有芳香性、热稳定性、低毒性及特殊生理(物)活性的二茂铁基作为主体，并与具有广泛生物活性的杂环吡唑基结合，从而达到提高化合物生物活性，降低其毒性的目的。并且配体中还引入了可以提高化合物的亲酯性和对生物体膜的渗透性的三氟甲基，这更有利于增加化合物的生物活性。

申请人选择3-三氟甲基-5-二茂铁吡唑乙酸(LCOOH)作为第一配体，引入含磷的具有一定生物活性的双二苯基膦甲烷作为第二配体，合成了含二茂铁吡唑基的铜、银配合物。并对其进行活性筛选，期望筛选出高效、低毒的非铂类抗肿瘤药物。

申请人对本申请的主题进行了如下的文献检索：

1、http://www.google.com网检索结果：(2010/1/12)

2、中国期刊网检索结果：

全文-二茂铁吡唑金属配合物无相关文献。

全文-抗肿瘤活性二茂铁吡唑金属配合物无相关文献。

三、发明内容

本发明的目的在于提供具有抗肿瘤活性的金属配合物，所要解决的技术问题是遴选配体并确认该金属配合物的抗肿瘤活性。

本发明选择具有生物活性的3-三氟甲基-5-二茂铁吡唑乙酸作为配体，分别与前驱体[Cu₂(dppm)₂(NO₃)₂]和[Ag₂(dppm)₂(NO₃)₂]组装合成含二茂铁吡唑基的有机金属配合物。并对其进行抗肿瘤活性筛选。所述的前驱体由双二苯基膦甲烷分别与硝酸铜、硝酸银制备得到的并记为[Cu₂(dppm)₂(NO₃)₂]和[Ag₂(dppm)₂(NO₃)₂]。

3-三氟甲基-5-二茂铁吡唑乙酸有以下化学式：

在以下的叙述中为方便表述，记作：LCOOH。

本发明所称的一类新型含二茂铁吡唑基的铜、银配合物，结构式如下：

式中：

在以下的叙述中为方便表述：a、b分别记为：[Cu₃(dppm)₃O(OOCL)]和[Ag₂(dppm)₂(OOCL)₂]

申请人对上述两种金属配合物进行了体外抗肿瘤活性研究，确认两者均具有抗肿瘤的生物活性，也就是说上述两种金属配合物的用途就是在制备抗肿瘤药物中的应用，具体地说就是在制备抗肺癌或抗肝癌或抗黑色素瘤药物中的应用。

本发明具有以下的特点：

a.申请人选取了3-三氟甲基-5-二茂铁吡唑乙酸作为第一配体，不仅为组装金属配合物提供了有利的条件，而且引入了毒性低，生物活性好的有机基团，从而达到提高配合物的生物活性(见表1)。

b.申请人尝试引入含磷的具有一定生物活性的双二苯基膦甲烷作为第二配体，使得抗癌药物的研究向更宽广的领域发展。