[发明专利]一种制备精氨匹林的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种制备精氨匹林的方法。

背景技术

精氨匹林(L-Arginine acetylsalicylate)，如式I所示，又名精氨酸阿司匹林，精氨酸乙酰水杨酸。化学名称为：L-精氨酸单[2-(乙酰氧基)苯甲酸]盐，CAS登记号为37466-21-0，分子量354.36。

式I

精氨匹林外观为白色结晶性粉末；含量：按干燥品计算，含阿司匹林(C9H8O4)应为48.0％-53.0％，含L-精氨酸(C6H14N4O2)应为47.0％-52.0％；用途：用于发热及轻、中度疼痛的对症处理。

精氨匹林为阿司匹林和精氨酸的复盐，能抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用，其不仅保持了阿司匹林的原有药效，而且改变了其不溶于水的性质，其良好的水溶性，使这一抗风湿止痛的老药可制成制剂，不仅用量减少，而且更速效，已成为更方便的止痛新药。

本品供肌肉注射时，可避免因口服阿司匹林时所产生的胃肠刺激，宜于儿童使用，毒性较低，使用比较安全。本品主要用于发热及轻、中度疼痛的对症处理，如头痛、肌肉痛、牙痛、痛经，以及活动性风湿病、类风湿性关节炎、创伤及手术后疼痛等。

精氨匹林为白色结晶性粉末，目前市售的精氨匹林要求必须符合国家药品标准WS-10001-(HD-1234)-2002，该标准要求：按干燥品计算，精氨匹林中含阿司匹林48.0％-53.0％，含精氨酸47.0％-52.0％，同时要求游离水杨酸小于1.0％。

目前，精氨匹林主要有以下制备方法：

1、美国专利公开说明书US3487103，提出了应用离子交换树脂的方法制备阿司匹林精氨酸盐，但这一方法操作过程复杂、设备要求高、溶剂量大、产率比较低、成本较高，不利于工业化生产。

2、中国专利申请200910116234.1、“阿司匹林精氨酸盐的制备方法”，公开了将阿司匹林和精氨酸分别溶于1-4个碳原子的直链或支链脂肪族醇溶液中，两相搅拌下将阿司匹林醇溶液滴加到精氨酸醇溶液混悬浊液中，在0-65℃的温度和常压下反应生成阿司匹林精氨酸盐晶体的方法。对该发明的方法进行研究发现：

1)由于阿司匹林为碱性结构，易水解。遇湿气则水解成水杨酸和醋酸，且随温度升高，水解率也增加。该方法采用小于95％的乙醇溶解阿司匹林，会促进阿司匹林的水解，使最终产品的游离水杨酸含量升高，产品稳定性差。

2)该方法采用将阿司匹林醇溶液滴加到精氨酸醇溶液中进行反应，反应液中精氨酸的量与加入的阿司匹林相比处于绝对多数，致使精氨酸反应不充分，含量偏低。

3)该法制备的精氨匹林中分别含阿司匹林和精氨酸51.2％-53.8％和45.6％-46.8％，不符合国家药品标准WS-10001-(HD-1234)-2002的要求。因此该方法制备的产品稳定性差，不适宜长期存放，纯度也不符合要求。

因此，需要一种可以减少阿司匹林水解、符合国家标准，增加产品稳定性，能够长期存放的制备精氨匹林的方法。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术所存在的不足之处，提供一种生产成本低、操作简单、质量稳定的精氨匹林的制备方法。

本发明提供的一种制备精氨匹林的方法，包括以下步骤：将阿司匹林溶解于无水乙醇中，加入精氨酸，然后滴加蒸馏水至溶液澄清，过滤，滤液中加入无水乙醇，冰浴搅拌析晶，然后经分离、干燥，制得精氨匹林。

本发明提供了一种精氨匹林的制备方法，进一步优选，该方法包括以下步骤：

1)将阿司匹林加入到无水乙醇中，得到阿司匹林醇溶液；

2)按照精氨酸与阿司匹林的摩尔比为1∶1-1.1，将精氨酸加入到阿司匹林醇溶液中，然后边搅拌边滴加蒸馏水，至溶液澄清，过滤，得溶液；

3)将步骤2)所得溶液中加入适量无水乙醇，然后冰浴降温，搅拌析晶；

4)分离结晶，真空干燥，得精氨匹林产品。

本发明提供的一种精氨匹林的制备方法，更进一步优选，该方法包括以下步骤：

1)将阿司匹林加入到无水乙醇中，搅拌使完全溶解，溶解温度控制在15-33℃，得到阿司匹林醇溶液；

2)将上述阿司匹林醇溶液降至室温，按照精氨酸与阿司匹林的摩尔比为1∶1-1.1，加入精氨酸，然后边搅拌边滴加蒸馏水，至溶液澄清，蒸馏水的滴加时间控制在10-30分钟，过滤，得溶液；

3)将步骤2)所得溶液中加入适量无水乙醇，开始冰浴降温，搅拌析晶，总析晶时间为12-24h；