[发明专利]伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于肿瘤治疗领域，涉及治疗多发性骨髓瘤的药物。

背景技术

伊曲康唑原是合成唑类广谱抗真菌药，用于深部真菌所引起的系统感染，也可用于念珠菌病和曲菌病。

分子式：C35H38C12N8O4

分子量：705.64

CAS号：84625-61-6

化学名：顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三氮唑基-1-甲基)

结构式为：

伊曲康唑属于三唑类广谱抗真菌药，通过抑制真菌细胞膜的必需成分麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌作用的。伊曲康唑的剂型较全，包括静脉制剂、口服胶囊和口服液。其新剂型即口服液和静脉制剂，是将伊曲康唑结合到羟丙基-β-环糊精上，后者形成外部亲水而内部疏水的柱状结构，从而提高伊曲康唑的溶解度(Int J Pharm，2001，229：193-203)。其抗菌谱广于氟康唑，对包括各种念珠菌在内的酵母菌和霉菌均有效，安全性与氟康唑相似。其中胶囊在临床上应用的时间已很长只是胃肠道吸收只有30％左右，现在又增加了新的剂型伊曲康唑口服液，剂型更加全面，以满足不同患者个性化的需求。

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，是一种进行性的肿瘤性疾病.其特征为骨髓浆细胞瘤和一株完整性的单克隆免疫球蛋白(IgG，IgA，IgD或IgE)或Bence Jones蛋白质(游离的单克隆性κ或γ轻链)过度增生。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害，高钙血症，贫血，肾脏损害，而且对细菌性感染的易感性增高，正常免疫球蛋白的生成受抑。

疾病治疗包括：1、化疗：M2方案：卡氮芥和环磷酰胺。MP方案：马法兰和强的松。VAD方案：长春新碱、阿霉素、地塞米松。VBAP方案：长春新碱、氮芥、阿霉素、强的松。

2、干扰素：

3、贫血、感染可难予对症抗贫血、抗感染治疗。

4、高血清粘滞症可行血浆分离；

5、骨髓移植。大剂量化疗已解后，可考虑自身或同种异体骨髓存移植。

然而，多发性骨髓瘤仍需要进一步研究，获得疗效优异、治疗手段不同的药物。

发明内容

本发明揭示了伊曲康唑或其盐在制备多发性骨髓瘤用医药组合物中的应用。

在多发性骨髓瘤治疗中，Hedgehog(Hh)信号通路表达异常。据报道，Hh信号通路与多发性骨髓瘤干细胞的存活密切相关。本发明提出，伊曲康唑主要作用于肿瘤细胞Hedgehog(Hh)信号通路，抑制通路中Smoothened(Smo)蛋白的积累，从而达到抑制肿瘤生长的目的。本发明的有益效果为，该药物靶向性强，作用机理明确。与其他治疗多发性骨髓瘤药物相比，如硼替佐米，伊曲康唑作用显著，毒副作用小。本发明的伊曲康唑或其盐可以制成多种剂型，也就是说本发明的伊曲康唑用于多发性骨髓瘤的治疗不受剂型的限制，可以选自但不局限于如下中国专利：

CN00808948、CN97199659、CN98806999、CN 99817076、CN 200410016484、CN 200410016653、CN 200410021151、CN 200410035544、CN 200510117641、CN 200610065136、CN 200610151084、CN 200910305827。

本发明伊曲康唑或其盐优选是口服给药，日服用剂量为0.1-0.4克。

本发明伊曲康唑或其盐优选的日服用剂量为0.2克。日服用次数优选为1次。

本发明意外的发现伊曲康唑具有治疗多发性骨髓瘤的作用，治疗原理是伊曲康唑主要作用于肿瘤细胞Hedgehog(Hh)信号通路，抑制通路中Smoothened(Smo)蛋白的积累，从而达到抑制肿瘤生长的目的。与硼替佐米相比，伊曲康唑的肝肾毒性较小，小鼠试验中没有因药物毒性而意外死亡的现象发生。临床试验表明，对于各型多发性骨髓瘤患者均有治疗作用，尤其是用于骨髓移植后的治疗效果较好。在对30例临床试验患者治疗表明，总有效率达到95.9％。另外，该药与硼替佐米联合使用，效果更优。

下面通过具体实施例进一步说明本发明。

附图说明

图1为实施例1注射伊曲康唑后C57BL/KaLwRijHsd小鼠的存活曲线。

图2为实施例1注射伊曲康唑后C57BL/KaLwRijHsd小鼠血清中的肿瘤负荷量曲线。